Co je fosfodiesteráza?
Fosfodiesteráza je typ enzymu, který katalyzuje štěpení fosfátové vazby nukleotidových řetězců, jako je DNA nebo RNA. Tuto reakci může provádět mnoho enzymů. Tento termín se však obvykle používá na fosfodiesterázy, které štěpí cyklické nukleotidy, které jsou důležité pro přenos signálů v buňce. Tyto enzymy jsou známé jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE). Inhibitory fosfodiesterázy lze použít jako léčiva a používají se komerčně k léčbě mužské erektilní dysfunkce a dalších stavů.
Nukleotid je sloučenina, která má aromatickou bázi obsahující dusík, cukr, který je buď ribosou nebo deoxyribosou, a fosfátovou skupinu. DNA a RNA jsou dlouhé řetězce nukleotidů, přičemž každý nukleotid je spojen postupně s dalším a jedná se o polymery. Fosfátová vazba je důležitou součástí polymerace těchto nukleotidových řetězců. Cyklické nukleotidy mají dvě fosfátové skupiny spojené s ribózovou skupinou na dvou různých místech. Díky tomu je sloučenina cyklická, což jí umožňuje vázat se na proteiny odlišně.
Dva cyklické nukleotidy ve všech buňkách jsou cyklický AMP (cAMP) a cyklický GMP (cGMP). Mají jediný základ adeninu a guaninu. Tyto sloučeniny reagují v mnoha různých buněčných procesech a jsou známé jako sekundární poslové . První signál je přenášen z vnějšku buňky vazbou hormonu nebo neurotransmiteru. Tato vazba pak vyvolá zvýšení koncentrací cAMP nebo cGMP, což značně zesiluje velikost původního signálu.
Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy degradují cyklický nukleotid štěpením fosfátové vazby, která udržuje nukleotid cyklický. Toto je známé jako štěpení fosfodiesterové vazby a způsobuje degradaci cyklického nukleotidu. Tato degradace reguluje trvání, lokalizaci a amplitudu signalizace sloučeniny.
Existuje mnoho typů této třídy fosfodiesterázy, která se specializuje na různé funkce. Od roku 2010 je známo, že savci mají 11 rodin genů pro cyklické nukleotidové fosfodiesterázy. Geny poskytují plán pro produkci proteinu a odhaduje se, že v savčích buňkách je více než 50 různých cyklických fosfodiesterázových proteinů.
PDE se liší v mnoha aspektech, včetně jejich biochemických vlastností a na kterých cyklických nukleotidech, na které mohou působit. To jsou součást kritérií používaných k jejich přiřazení rodinám. Některé degradují pouze cAMP, zatímco jiné ovlivňují pouze cGMP. Jiné PDE mohou degradovat oba tyto cyklické nukleotidy.
Rozmanitost reakcí ovlivňovaných těmito enzymy z nich činí slibné cíle pro lékovou terapii. Inhibice PDE prodlužuje reakci zprostředkovanou cyklickým nukleotidem. Nejvýznamnějším typem inhibitoru cyklické nukleotidové fosfodiesterázy je inhibitor ovlivňující rodinu pět, který inhibuje degradaci cGMP. Tyto léky jsou sildenafil, lépe známý jako Viagra®; tadalafil, také známý jako Cialis®; a vardenafil, běžněji známý jako Levitra®. Tato skupina inhibitorů fosfodiesterázy se používá k léčbě mužské erektilní dysfunkce - a v poslední době i dalších stavů, jako je vysoký krevní tlak.
Naproti tomu se inhibitory rodiny tři používají k léčbě akutního srdečního selhání. Tento typ enzymu zvyšuje aktivitu cAMP a je inhibován cGMP. Tyto léky jsou milrinon, obchodní značka Primacor ™ a inamrinon, také známý jako Inocor®. Cilostazol, stejně jako Pletal®, je dalším lékem v této třídě a používá se k léčbě periferních arteriálních chorob.
Funkce mnoha nově objevených rodin cyklických nukleotidových fosfodiesteráz jsou neznámé. Nedávná práce identifikovala zánět jako oblast regulace, která může zahrnovat některé z těchto enzymů. To naznačuje, že v případě lepšího pochopení biochemie a funkce těchto enzymů bude mnohem více cílů pro zásah do nemoci.