Hvad er polyglutamin?
Polyglutamin (polyQ) er en del af et protein, der indeholder et langt segment af glutaminaminosyrer, der normalt spænder fra 10 til 40 glutaminrester. Når polyglutaminkanalen, nogle gange kaldet polyglutamin halen, er unormalt lang, kan det føre til neurodegenerativ sygdom hos nogle individer. Nogle af de største sygdomme, der følger af denne abnormitet, inkluderer Huntington-sygdom, Kennedy-sygdom, Haw River-syndrom og forskellige spinocerebellare ataksier.
Dannelsen af en usædvanlig lang polyglutaminkanal er ofte forårsaget af genetiske mutationer. Mange af disse mutationer er arvelige; Kennedy-sygdom er for eksempel X-bundet recessiv, hvilket betyder, at sygdomsgenmutationen er lokaliseret på X-kromosomet, og at en person skal have to kopier af genet for at udvikle sygdommen. De andre almindelige neurodegenerative sygdomme forårsaget af øget polyQ-kanal længde er autosomalt dominerende, hvilket betyder, at genet er til stede på et ikke-kønskromosom, og at individet kun har brug for en kopi af genet for at udvikle sygdommen.
Genetiske mutationer inkluderer ofte overskydende gentagelser af den tre-nucleotidsekvens af cytidin-adenosin-guanosin (CAG). Disse trillinger, kendt som CAG-gentagelser, hver kode til tilsætning af en glutaminrest til polyglutamin halen. Når der er for mange gentagelser, bliver halen for lang, hvilket skaber problemer for proteinmolekylet og i sidste ende for kroppen som helhed. Antallet af yderligere CAG-gentagelser varierer for hver sygdom, og nogle individer med et stort antal CAG-gentagelser ender ikke med at udvikle nogen form for neurodegenerativ sygdom, hvilket indikerer, at der er en vis grad af chance eller miljøfaktorer, der bidrager til sygdomsudviklingen.
Lange polyQ haler kan skabe et par hovedproblemer i kroppen. For det første kan de forstyrre funktionen eller formen af de proteiner, som de er bundet til. Ekstra glutaminrester kan ofte forårsage, at et protein foldes sammen, hvilket hindrer dets evne til at fungere normalt i en celle. Derudover kan unormale polyglutaminhaler forhindre, at disse funktionsdygtige proteiner fikseres eller ødelægges af cellens indre forsvarsmekanismer, hvilket forværrer deres skadelige virkninger.
For det andet, selv når celleens enzymer er i stand til at korrigere proteinerne ved at udskille de overskydende polyglutaminenheder, kan enhederne ofte aggregeres i proteinfiltringer. Ikke kun kan disse sammenfiltringer komme i vejen for normale celleprocesser, men de kan også utilsigtet fælde andre proteiner og molekyler, hvilket yderligere ødelægger cellen. Hver af de forskellige neurodegenerative sygdomme stammer fra en lidt anden mekanisme, men alle inkluderer et vist niveau af unormal polyglutaminhalelængde, der skader nervecellerne.