Hvad er en phosphodiesterase?
En phosphodiesterase er en type enzym, der katalyserer spaltning af phosphatbinding af nukleotidstrenge, såsom DNA eller RNA. Mange enzymer kan udføre denne reaktion. Udtrykket anvendes imidlertid normalt på phosphodiesteraser, der spalter cykliske nukleotider, der er vigtige for transmission af signaler i cellen. Disse enzymer er kendt som cykliske nukleotidphosphodiesteraser (PDE'er). Phosphodiesterase -hæmmere kan anvendes som medikamenter og bruges kommercielt til behandling af mandlig erektil dysfunktion og andre tilstande.
Et nukleotid er en forbindelse, der har en aromatisk base indeholdende nitrogen, et sukker, der enten er ribose eller deoxyribose, og en fosfatgruppe. DNA og RNA er lange tråde af nukleotider med hvert nukleotid, der er forbundet sekventielt til det næste og er polymerer. En fosfatbindingsforbindelse er en vigtig del af polymerisationen af disse nukleotidkæder. Cykliske nukleotider har to fosfatgrupper, der er knyttet til en ribosegruppe på to forskellige steders. Dette gør den sammensatte cykliske, hvilket gør det muligt for den at binde proteiner forskelligt.
De to cykliske nukleotider i alle celler er cyklisk AMP (CAMP) og cyklisk GMP (CGMP). De har en enkelt base af adenin og guanin. Disse forbindelser reagerer i mange forskellige cellulære processer og er kendt som sekundære budbringere . Det første signal videresendes uden for cellen ved binding af et hormon eller neurotransmitter. Denne binding udløser derefter en stigning i CAMP- eller CGMP -koncentrationer, som i høj grad forstærker størrelsen af det originale signal.
Cyklisk nukleotid -phosphodiesteraser nedbryder det cykliske nukleotid ved at spaltning af en fosfatbinding, der holder nukleotid -cyklisk. Dette er kendt som phosphodiester -bindingsspaltning og forårsager nedbrydning af det cykliske nukleotid. Denne nedbrydning regulerer varigheden, lokaliseringen og amplituden af signaleringen af kompetound.
Der er mange typer af denne klasse af phosphodiesterase, der er specialiseret til forskellige funktioner. Fra 2010 er det kendt, at pattedyr har 11 familier af cykliske nukleotid -phosphodiesterase -gener. Gener giver planen for proteinproduktion, og det estimeres, at der er mere end 50 forskellige cykliske phosphodiesterase -proteiner i pattedyrceller.
PDE'erne er forskellige i mange aspekter, inklusive deres biokemiske egenskaber, og hvilke cykliske nukleotid de kan virke på. Dette er en del af kriterierne, der bruges til at tildele dem til familier. Nogle nedbrydes kun lejr, mens andre kun påvirker CGMP. Andre PDE'er kan nedbryde begge disse cykliske nukleotider.
Mangfoldigheden af reaktioner, der er berørt af disse enzymer, gør dem til lovende mål for lægemiddelterapi. Inhibering af PDE'erne forlænger reaktionen, der formidles af det cykliske nukleotid. Den mest fremtrædende type cyklisk nukleotid -phosphodiesteraseinhibitor er den, der påvirker familie fem, der hæmmer CGMP degradatipå. Disse lægemidler er sildenafil, bedre kendt som viagra®; Tadalafil, også kendt som Cialis®; og vardenafil, mere almindeligt kendt som Levitra®. Denne gruppe af phosphodiesteraseinhibitorer bruges til behandling af mandlig erektil dysfunktion - og for nylig andre tilstande såsom højt blodtryk.
I modsætning hertil bruges hæmmere af familie tre til behandling af akut hjertesvigt. Denne type enzym øger cAMP's aktivitet og hæmmes af CGMP. Disse lægemidler er milrinone, mærkenavn Primacor ™ og inamrinon, også kendt som Inocor®. Cilostazol, ligesom Pletal®, er et andet lægemiddel i denne klasse og bruges til behandling af perifer arteriel sygdom.
Funktionerne for mange af de nyligt opdagede cykliske nukleotid -phosphodiesterase -familier er ukendte. Det nylige arbejde har identificeret betændelse som et reguleringsområde, der kan involvere nogle af disse enzymer. Dette antyder, at der vil være mange flere mål for sygdomsintervention, når biokemienog funktion af disse enzymer bliver bedre forstået.