Hvad er en fosfodiesterase?
En phosphodiesterase er en type enzym, der katalyserer spaltningen af phosphatbindingen af nukleotidstrenge, såsom DNA eller RNA. Mange enzymer kan udføre denne reaktion. Udtrykket anvendes imidlertid sædvanligvis på phosphodiesteraser, der spalter cykliske nukleotider, der er vigtige for transmission af signaler i cellen. Disse enzymer er kendt som cykliske nucleotidphosphodiesteraser (PDE'er). Phosphodiesteraseinhibitorer kan bruges som lægemidler og bruges kommercielt til behandling af erektil dysfunktion hos mand og andre tilstande.
Et nukleotid er en forbindelse, der har en aromatisk base, der indeholder nitrogen, et sukker, der enten er ribose eller deoxyribose, og en phosphatgruppe. DNA og RNA er lange strenge af nukleotider med hvert nukleotid bundet sekventielt til det næste og er polymerer. En phosphatbindingsbinding er en vigtig del af polymerisationen af disse nukleotidkæder. Cykliske nukleotider har to phosphatgrupper bundet til en ribosegruppe to forskellige steder. Dette gør forbindelsen cyklisk, hvilket gør det muligt for den at binde proteiner forskelligt.
De to cykliske nukleotider i alle celler er cykliske AMP (cAMP) og cykliske GMP (cGMP). De har henholdsvis en enkelt base af adenin og guanin. Disse forbindelser reagerer i mange forskellige cellulære processer og er kendt som sekundære messengers . Det første signal videresendes fra ydersiden af cellen ved binding af et hormon eller neurotransmitter. Denne binding udløser derefter en stigning i cAMP- eller cGMP-koncentrationer, hvilket i høj grad forstærker størrelsen af det originale signal.
Cykliske nukleotidphosphodiesteraser nedbryder det cykliske nukleotid ved at spalte en phosphatbinding, der holder nukleotidet cyklisk. Dette er kendt som spaltning af phosphodiesterbinding og forårsager nedbrydning af det cykliske nukleotid. Denne nedbrydning regulerer varigheden, lokaliseringen og amplituden af signalering af forbindelsen.
Der er mange typer af denne klasse af phosphodiesterase, der er specialiseret til forskellige funktioner. Fra 2010 vides pattedyr at have 11 familier af cykliske nucleotid-phosphodiesterase-gener. Gener tilvejebringer planen for proteinproduktion, og det estimeres, at der er mere end 50 forskellige cykliske phosphodiesterase-proteiner i pattedyrceller.
PDE'erne er forskellige i mange aspekter, inklusive deres biokemiske egenskaber, og hvilket cyklisk nukleotid de kan handle på. Dette er en del af kriterierne, der bruges til at tildele dem til familier. Nogle forringer kun cAMP, mens andre kun påvirker cGMP. Andre PDE'er kan nedbryde begge disse cykliske nukleotider.
Forskellige reaktioner, der er påvirket af disse enzymer, gør dem til lovende mål for lægemiddelterapi. Inhibering af PDE'erne forlænger reaktionen, der medieres af det cykliske nukleotid. Den mest fremtrædende type cyklisk nukleotidphosphodiesteraseinhibitor er den, der påvirker Family Five, som hæmmer nedbrydning af cGMP. Disse lægemidler er sildenafil, bedre kendt som Viagra®; tadalafil, også kendt som Cialis®; og vardenafil, mere almindeligt kendt som Levitra®. Denne gruppe af phosphodiesteraseinhibitorer bruges til at behandle erektil dysfunktion hos mænd - og for nylig andre tilstande såsom højt blodtryk.
I modsætning hertil bruges hæmmere af familie tre til behandling af akut hjertesvigt. Denne type enzym forøger aktiviteten af cAMP og inhiberes af cGMP. Disse lægemidler er milrinon, mærkenavn Primacor ™ og inamrinon, også kendt som Inocor®. Cilostazol er ligesom Pletal® et andet lægemiddel i denne klasse og bruges til behandling af perifer arteriel sygdom.
Funktionerne i mange af de nyligt opdagede cycliske nucleotidphosphodiesterase-familier er ukendte. Det seneste arbejde har identificeret betændelse som et reguleringsområde, der kan involvere nogle af disse enzymer. Dette antyder, at der vil være mange flere mål for sygdomsintervention, når bioenergien og funktionen af disse enzymer bliver bedre forstået.