Hvad er Somatic Hypermutation?
Somatisk hypermutation (SHM) er en mekanisme, hvormed immunsystemet tilpasser sig for at genkende antigener, som det ikke tidligere har været stødt på. Denne mekanisme er den fremherskende metode hos mennesker og gør det muligt for cellerne i immunsystemet at diversificere deres receptorer ved at fremme mutation i de variable regioner af immunoglobulingenerne. Disse regioner danner antistof-antigen-bindingssteder og bidrager til specificiteten af hvert antistof, hvilket muliggør særlig antigengenkendelse.
Når et fremmed antigen, såsom en mikrobe, kommer i kontakt med immunsystemet, identificeres det som ukendt af B-cellerne. Derefter aktiveres og stimuleres B-cellerne til at proliferere. Under denne proliferation transkriberes og translateres det immundoglobulin-regionale DNA med meget høj hastighed, ca. 105-56 gange hurtigere end normal mutation. Denne somatiske hypermutation tillader en hurtig reaktion, der er essentiel for et effektivt immunsystem.
Somatisk hypermutation menes at være opnået ved deaminering af cytosinbasen i DNA'et ved aktiveringsinduceret deaminase (AID), omdannelse af det fra deoxycytidin til deoxyuracil og resulterende i nyt DNA. Dette nye DNA indeholder en uracil-guanin-uoverensstemmelse, fordi uracil normalt forekommer i RNA, hvor det er parret med adenin, og guanin normalt parres med cytosin i DNA. Korrektion af denne mutation sker gennem fjernelse af et DNA-reparationsenzym, uracil-DNA-glycosylase (UNG 2 ) efterfulgt af syntese af nye DNA-strenge med DNA-polymerase. Denne proces er imidlertid fejlbenyttet og kan resultere i substitution af forkerte nukleobaser på det oprindelige deamineringssted eller de tilstødende basepar. Dette skaber et "hot spot", der er sårbart over for indsættelses- og sletningsmutationer.
Resultaterne af den somatiske hypermutation transkriberes og oversættes derefter, hvilket resulterer i et stort antal B-celler, der bærer forskellige receptorer og specificitet, som kodes af de hypermuterede regioner. De B-celler med antistoffer, der viser den største affinitet for antigenet, der oprindeligt stimulerede proliferation, vil derefter differentiere til plasmaceller, der vil producere det tilsvarende, affinitetsspecificerede antistof såvel som i hukommelse B-celler. Disse differentiering og affinitetsmodning vil efterfølgende give immunsystemet mulighed for at producere en større og mere effektiv reaktion, hvis antigenet støder på i fremtiden.
Somatisk hypermutation forekommer i individuelle immunceller, så den overføres kun inden for den ene bestemte cellelinje. Derudover overføres mutationer ikke til nogen afkom. Der kan dog opstå problemer, fordi somatisk hypermutation også involverer celler, der auto-selekterer mod organismenes egne celler. Hvis der er en fiasko i denne proces, kan en autoimmun respons muligvis provoseres.