Was ist eine Phosphodiesterase?
Eine Phosphodiesterase ist eine Art Enzym, das die Spaltung der Phosphatbindung von Nukleotidsträngen wie DNA oder RNA katalysiert. Viele Enzyme können diese Reaktion durchführen. Der Begriff wird jedoch üblicherweise für Phosphodiesterasen verwendet, die zyklische Nukleotide spalten, die für die Übertragung von Signalen innerhalb der Zelle wichtig sind. Diese Enzyme sind als cyclische Nukleotidphosphodiesterasen (PDEs) bekannt. Phosphodiesterase-Hemmer können als Arzneimittel verwendet werden und werden kommerziell zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Männern und anderen Erkrankungen eingesetzt.
Ein Nukleotid ist eine Verbindung mit einer aromatischen Base, die Stickstoff enthält, einem Zucker, der entweder Ribose oder Desoxyribose ist, und einer Phosphatgruppe. DNA und RNA sind lange Stränge von Nukleotiden, wobei jedes Nukleotid nacheinander mit dem nächsten verknüpft ist und Polymere sind. Eine Phosphatbindung ist ein wichtiger Bestandteil der Polymerisation dieser Nukleotidketten. Cyclische Nukleotide haben zwei Phosphatgruppen, die an zwei verschiedenen Stellen an eine Ribosegruppe gebunden sind. Dies macht die Verbindung cyclisch und ermöglicht es ihr, Proteine unterschiedlich zu binden.
Die zwei cyclischen Nukleotide in allen Zellen sind cyclisches AMP (cAMP) und cyclisches GMP (cGMP). Sie haben eine einzige Base von Adenin bzw. Guanin. Diese Verbindungen reagieren in vielen verschiedenen zellulären Prozessen und sind als sekundäre Botenstoffe bekannt . Das erste Signal wird von außerhalb der Zelle durch die Bindung eines Hormons oder Neurotransmitters weitergeleitet. Diese Bindung löst dann einen Anstieg der cAMP- oder cGMP-Konzentrationen aus, was die Größe des ursprünglichen Signals stark verstärkt.
Cyclische Nukleotidphosphodiesterasen bauen das cyclische Nukleotid ab, indem sie eine Phosphatbindung spalten, die das Nukleotid cyclisch hält. Dies ist als Phosphodiesterbindungsspaltung bekannt und führt zum Abbau des cyclischen Nukleotids. Diese Verschlechterung reguliert die Dauer, Lokalisierung und Amplitude der Signalübertragung der Verbindung.
Es gibt viele Arten dieser Klasse von Phosphodiesterasen, die auf verschiedene Funktionen spezialisiert sind. Seit 2010 sind bei Säugetieren 11 Familien von zyklischen Nukleotidphosphodiesterase-Genen bekannt. Gene liefern den Bauplan für die Proteinproduktion, und es wird geschätzt, dass Säugetierzellen mehr als 50 verschiedene cyclische Phosphodiesterase-Proteine enthalten.
Die PDEs unterscheiden sich in vielen Aspekten, einschließlich ihrer biochemischen Eigenschaften und welche cyclischen Nukleotide sie beeinflussen können. Diese sind Teil der Kriterien, anhand derer sie Familien zugeordnet werden. Einige bauen nur cAMP ab, während andere nur cGMP beeinflussen. Andere PDEs können beide dieser cyclischen Nukleotide abbauen.
Die Vielfalt der von diesen Enzymen betroffenen Reaktionen macht sie zu vielversprechenden Zielen für die medikamentöse Therapie. Die Hemmung der PDEs verlängert die Reaktion, die durch das cyclische Nukleotid vermittelt wird. Der bekannteste Typ des Inhibitors der cyclischen Nucleotidphosphodiesterase ist der, der die fünfte Familie betrifft und den cGMP-Abbau hemmt. Diese Medikamente sind Sildenafil, besser bekannt als Viagra®; Tadalafil, auch bekannt als Cialis®; und Vardenafil, besser bekannt als Levitra®. Diese Gruppe von Phosphodiesterase-Hemmern wird zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Männern und in jüngerer Zeit auch bei anderen Erkrankungen wie Bluthochdruck eingesetzt.
Im Gegensatz dazu werden Inhibitoren der dritten Familie zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz eingesetzt. Diese Art von Enzym erhöht die Aktivität von cAMP und wird durch cGMP inhibiert. Diese Medikamente sind Milrinon, Markenname Primacor ™ und Inamrinon, auch bekannt als Inocor®. Cilostazol ist wie Pletal® ein weiteres Medikament in dieser Klasse und wird zur Behandlung von Erkrankungen der peripheren Arterien eingesetzt.
Die Funktionen vieler der neu entdeckten cyclischen Nukleotidphosphodiesterase-Familien sind unbekannt. Jüngste Arbeiten haben Entzündungen als einen Bereich der Regulation identifiziert, an dem einige dieser Enzyme beteiligt sein können. Dies deutet darauf hin, dass es viel mehr Ziele für die Intervention von Krankheiten geben wird, wenn die Biochemie und Funktion dieser Enzyme besser verstanden wird.