Hva er en fosfodiesterase?
En fosfodiesterase er en type enzym som katalyserer spaltningen av fosfatbindingen av nukleotidstrenger som DNA eller RNA. Mange enzymer kan utføre denne reaksjonen. Begrepet brukes imidlertid vanligvis på fosfodiesteraser som spalter sykliske nukleotider som er viktige for å overføre signaler i cellen. Disse enzymene er kjent som sykliske nukleotidfosfodiesteraser (PDE). Fosfodiesterasehemmere kan brukes som medikamenter, og brukes kommersielt til å behandle erektil dysfunksjon hos menn og andre forhold.
Et nukleotid er en forbindelse som har en aromatisk base som inneholder nitrogen, et sukker som enten er ribose eller deoksyribose, og en fosfatgruppe. DNA og RNA er lange strenger av nukleotider med hvert nukleotid koblet sekvensielt til det neste og er polymerer. En fosfatbindingskobling er en viktig del av polymerisasjonen av disse nukleotidkjedene. Sykliske nukleotider har to fosfatgrupper knyttet til en ribosegruppe to forskjellige steder. Dette gjør at forbindelsen er syklisk, slik at den kan binde proteiner på en annen måte.
De to sykliske nukleotidene i alle celler er syklisk AMP (cAMP) og syklisk GMP (cGMP). De har henholdsvis en enkelt base av adenin og guanin. Disse forbindelsene reagerer i mange forskjellige cellulære prosesser og er kjent som sekundære budbringere . Det første signalet videresendes fra utsiden av cellen ved binding av et hormon eller nevrotransmitter. Denne bindingen utløser deretter en økning i cAMP- eller cGMP-konsentrasjoner, noe som i stor grad forsterker størrelsen på det originale signalet.
Sykliske nukleotidfosfodiesteraser degraderer det sykliske nukleotidet ved å spalte en fosfatbinding som holder nukleotidet syklisk. Dette er kjent som fosfodiesterbindingspaltning , og forårsaker nedbrytning av det sykliske nukleotid. Denne nedbrytningen regulerer varigheten, lokaliseringen og amplituden av signaliseringen av forbindelsen.
Det er mange typer av denne fosfodiesterase-klassen, spesialisert for forskjellige funksjoner. Fra 2010 er det kjent at pattedyr har 11 familier av sykliske nukleotidfosfodiesterase-gener. Gener gir planen for proteinproduksjon, og det anslås at det er mer enn 50 forskjellige sykliske fosfodiesterase-proteiner i pattedyrceller.
PDE-ene er forskjellige i mange aspekter, inkludert deres biokjemiske egenskaper og hvilket syklisk nukleotid de kan virke på. Dette er en del av kriteriene som brukes for å tildele dem til familier. Noen ødelegger bare cAMP, mens andre bare påvirker cGMP. Andre PDE-er kan nedbryte begge disse sykliske nukleotidene.
Mangfoldet av reaksjoner påvirket av disse enzymene gjør dem til lovende mål for medikamentell terapi. Inhibering av PDE-ene forlenger reaksjonen som medieres av det sykliske nukleotid. Den mest fremtredende typen syklisk nukleotidfosfodiesteraseinhibitor er den som påvirker Family Five, som hemmer nedbrytning av cGMP. Disse medisinene er sildenafil, bedre kjent som Viagra®; tadalafil, også kjent som Cialis®; og vardenafil, mer kjent som Levitra®. Denne gruppen fosfodiesterasehemmere brukes til å behandle erektil dysfunksjon hos menn - og mer nylig andre forhold som høyt blodtrykk.
I kontrast brukes hemmere av familie tre til å behandle akutt hjertesvikt. Denne typen enzym øker aktiviteten til cAMP og blir hemmet av cGMP. Disse stoffene er milrinon, merkenavn Primacor ™, og inamrinon, også kjent som Inocor®. Cilostazol, som Pletal®, er et annet medikament i denne klassen, og brukes til å behandle perifer arteriell sykdom.
Funksjonene til mange av de nyoppdagede sykliske nukleotidfosfodiesterase-familiene er ukjente. Nyere arbeid har identifisert betennelse som et reguleringsområde som kan involvere noen av disse enzymene. Dette antyder at det vil være mange flere mål for sykdomsinngrep når biokjemien og funksjonen til disse enzymene blir bedre forstått.