Hva er Somatic Hypermutation?

Somatic hypermutation (SHM) er en mekanisme som immunsystemet tilpasser seg for å gjenkjenne antigener som det ikke tidligere har opplevd. Denne mekanismen er den dominerende metoden hos mennesker og gjør det mulig for cellene i immunsystemet å diversifisere reseptorene sine ved å fremme mutasjon i de forskjellige regionene i immunoglobulingenene. Disse regionene danner antistoff-antigen-bindingssetene og bidrar til spesifisitetskapasitetene til hvert antistoff, noe som muliggjør spesiell antigengjenkjenning.

Når et fremmed antigen, for eksempel en mikrobe, kommer i kontakt med immunsystemet, blir det identifisert som ukjent av B-cellene. B-cellene blir deretter aktivert og stimulert til å spre seg. Under denne spredningen transkriberes og transformeres immunoglobulin-variabel-region-DNA med en meget høy hastighet, omtrent 105-56 ganger raskere enn normal mutasjon. Denne somatiske hypermutasjonen tillater en rask respons som er essensiell for et effektivt immunsystem.

Somatisk hypermutasjon antas å oppnås ved deaminering av cytosinbasen i DNAet ved aktiveringsindusert deaminase (AID), og omdanner den fra deoksycytidin til deoxyuracil og resulterer i nytt DNA. Dette nye DNAet inneholder et uracil-guanin-misforhold, fordi uracil vanligvis forekommer i RNA, hvor det er paret med adenin, og guanin er normalt paret med cytosin i DNA. Korrigering av denne mutasjonen skjer ved fjerning av et DNA-reparasjonsenzym med høyt troskap, uracil-DNA-glykosylase (UNG ₂ ) etterfulgt av syntese av nye DNA-tråder av DNA-polymerase. Denne prosessen er imidlertid feilutsatt og kan resultere i substitusjon av ukorrekte nukleobaser på det opprinnelige stedet for deaminering eller de tilstøtende basepar. Dette skaper et "hot spot" som er sårbart for innsats- og slettemutasjoner.

Resultatene av den somatiske hypermutasjonen blir deretter transkribert og oversatt, noe som resulterer i store antall B-celler som har varierende reseptorer og spesifisitet, som kodes av de hypermuterte regionene. De B-celler med antistoffer som viser størst affinitet for antigenet som opprinnelig stimulerte spredning, vil deretter differensiere til plasmaceller som vil produsere det tilsvarende, affinitetsspesifiserte antistoffet, så vel som i minne B-celler. Disse differensieringene og affinitetsmodningen vil senere la immunsystemet gi en større og mer effektiv respons hvis antigenet blir møtt i fremtiden.

Somatisk hypermutasjon forekommer i individuelle immunceller, så den overføres bare innenfor den ene spesielle cellelinjen. Videre blir mutasjoner ikke gitt videre til noen avkom. Problemer kan imidlertid oppstå fordi somatisk hypermutasjon også involverer celler som auto-selekterer mot organismenes egne celler. Hvis det er en feil i denne prosessen, kan en autoimmun respons bli provosert.