Co to jest peptydomimetyk?
Peptydomimetyk to związek, który ma naśladować biologicznie aktywny peptyd, ale ma różnice strukturalne, które dają większe korzyści dla jego działania jako leku. Na przykład peptydomimetyk zaprojektowany do naśladowania hormonu miałby większą stabilność i byłby bardziej dostępny dla docelowego receptora do przekazywania sygnałów. Peptyd to duża cząsteczka zbudowana z aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi. Peptydomimetyki mogą zawierać nienaturalne aminokwasy lub inne niezwykłe związki w celu stabilizacji ich struktury lub zmiany ich aktywności biologicznej.
Powodem zainteresowania peptydami jest to, że wiele z nich ma znaczącą aktywność biologiczną. Oznacza to, że mogą działać jako hormony i cząsteczki sygnałowe dla ośrodkowego układu nerwowego i układu odpornościowego. Peptydy mogą wpływać na szeroki zakres aktywności komórkowej, w tym trawienie, rozmnażanie i wrażliwość na ból. Wiele aktywności peptydów jest przedmiotem zainteresowania jako leki, ale może im być trudno przedostać się przez błonę do komórki. Ponadto peptydy, które przekształcają się w komórkę, są często niestabilne.
Peptydomimetyki zostały po raz pierwszy zaprojektowane w celu ograniczenia ruchliwości konformacyjnej peptydu - innymi słowy, stopnia, w jakim może się on zginać. Utrzymanie peptydów na miejscu zwiększa prawdopodobieństwo, że będą reagować z pożądanym celem i ograniczą niepożądane skutki uboczne. Kolejnym celem jest zwiększenie ich stabilności. Włączenie nienaturalnych związków do ich szkieletu znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo, że te nowe związki zostaną degradowane przez enzymy rozkładające peptydy i peptydomimetyki.
Peptydy składają się z łańcuchów aminokwasów połączonych wiązaniem peptydowym między końcem karboksylowym jednego aminokwasu i końcem aminowym następnego. Istnieje wiele sposobów zmiany peptydomimetyków. Peptydomimetyk może całkowicie wyprzeć wiązanie peptydowe, zastępując go beta-aminokwasami, które zawierają dwa dodatkowe atomy węgla między końcem aminowym i karboksylowym dwóch sąsiadujących aminokwasów. Może to prowadzić do powstania szerokiej gamy konfiguracji, które są biologicznie aktywne i odporne na rozkład.
Chemicy organiczni zidentyfikowali wiele innych sposobów zastąpienia wiązania peptydowego. Ponadto łańcuchy boczne są często zmieniane, czasem przez dodanie cyklicznych peptydów. Są to peptydy, w których koniec aminowy i koniec karboksylowy tej samej cząsteczki są połączone. Wszystkie te zmiany są zwykle zaprojektowane w celu zwiększenia stabilności peptydomimetyki.
Inne czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy syntezie peptydomimetyki, to optymalne dopasowanie miejsca wiązania i to, czy strategiczne regiony preferują przebywanie w roztworze wodnym czy w błonach. Transport przez błony biologiczne jest kolejnym czynnikiem, który można poprawić poprzez ukierunkowaną syntezę peptydomimetyku. Do podjęcia tych decyzji wymagana jest szczegółowa znajomość celu.
To podejście było bardzo cenne dla identyfikacji nowych związków aktywnych. Przy pomocy tej metody opracowano niektóre skuteczne leki, w tym peptydomimetyk inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który jest stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i innych dolegliwości. Inne inhibitory peptydomimetyków obejmują inhibitory zaprojektowane w celu spowodowania przejścia komórek rakowych w zaprogramowaną śmierć komórki, znaną jako apoptoza . Kilka laboratoriów badawczych odniosło sukces z tą techniką w systemach modelowych, a w tej dziedzinie złożono wniosek o co najmniej jeden patent.
Synteza peptydomimetyków może być zaplanowana dla konkretnego związku lub duże biblioteki mogą być syntetyzowane i przeszukiwane. Przykład tego drugiego podejścia wykorzystuje chemię kombinatoryczną. Jest to strategia syntezy dużej liczby cząsteczek powiązanych strukturalnie. Bibliotekę wytworzonych związków można następnie przeszukać pod kątem związków aktywnych.
Dziedzina projektowania peptydomimetyków obejmuje wiele dyscyplin naukowych. Wskaźnik skuteczności w identyfikowaniu biologicznie aktywnych związków z bibliotek związków peptydomimetycznych jest znacznie wyższy niż w przypadku bibliotek przeszukiwania peptydów. Dzięki częstym zaletom zwiększonej stabilności i dostępności do celu, pole peptydomimetyki rośnie.