Vad är en peptidomimetik?
En peptidomimetic är en förening som är utformad för att härma en biologiskt aktiv peptid, men har strukturella skillnader som ger större fördelar för dess funktion som ett läkemedel. Till exempel skulle en peptidomimetik som är utformad för att härma ett hormon ha större stabilitet och vara mer tillgängligt för dess målreceptor för att överföra signaler. En peptid är en stor molekyl tillverkad av aminosyror som är kopplade till peptidbindningar. Peptidomimetik kan ha onaturliga aminosyror eller andra ovanliga föreningar för att stabilisera deras struktur eller förändra deras biologiska aktivitet.
Anledningen till intresset för peptider är att många har betydande biologiska aktiviteter. Detta innebär att de kan fungera som hormoner och signalmolekyler för centrala nervsystemet och immunsystemet. Peptider kan påverka ett brett spektrum av cellulär aktivitet, bland dem matsmältning, reproduktion och känslighet för smärta. Många peptidaktiviteter är av intresse som mål för droger, men det kan vara svårt för dem att korsa migMBRANE för att komma in i en cell. Peptider som gör det till en cell är också ofta instabila.
peptidomimetics utformades först för att begränsa peptidens konformationella rörlighet - med andra ord i vilken grad den kan böja. Att ha peptider fixerade på plats gör det mer troligt att de kommer att reagera med sitt önskade mål och begränsar oönskade biverkningar. Ett annat mål är att öka deras stabilitet. Införlivandet av onaturliga föreningar i ryggraden gör det mycket mindre troligt att dessa nya föreningar kommer att försämras av enzymerna som bryter ner peptider och peptidomimetik.
peptider består av kedjor av aminosyror anslutna med en peptidbindning mellan karboxiterminalen av en aminosyra och aminoterminalen i nästa. Det finns många sätt på vilka peptidomimetik kan förändras. En peptidomimetik kan ha peptidbindningen förflyttad helt, ersätter den med beta -aminosyror, som innehåller två extra kolatomer mellan amino- och karboxiterminalen av två angränsande aminosyror. Detta kan ge upphov till ett brett utbud av konfigurationer som är biologiskt aktiva och resistenta mot nedbrytning.
organiska kemister har identifierat många andra sätt att ersätta peptidbindningen. Dessutom förändras sidokedjor ofta, ibland genom tillsats av cykliska peptider. Dessa är peptider där aminoterminalen och karboxiterminalen för samma molekyl är kopplade. Alla dessa förändringar är vanligtvis utformade för att förbättra stabiliteten hos peptidomimetiken.
Andra faktorer att tänka på när man syntetiserar peptidomimetik är den optimala passningen på bindningsstället och om de ska göra strategiska regioner gynna att vara i vattenlösning eller i membran. Transport över biologiska membran är ännu en faktor som kan förbättras genom den riktade syntesen av en peptidomimetik. En detaljerad kunskap om målet krävso fatta dessa beslut.
Detta tillvägagångssätt har varit mycket värdefullt för att identifiera nya aktiva föreningar. Vissa framgångsrika läkemedel har utvecklats med hjälp av denna metod, inklusive en peptidomimetisk hämmare av angiotensin-omvandlande enzym (ACE), som används för att behandla högt blodtryck och andra tillstånd. Andra peptidomimetiska hämmare inkluderar de som är utformade för att utlösa cancerceller för att gå in i programmerad celldöd, känd som apoptos . Flera forskningslabor har haft framgång med denna teknik i modellsystem, och minst ett patent har tillämpats på inom detta område.
Syntesen av peptidomimetik kan vara genom design för en specifik förening eller stora bibliotek kan syntetiseras och screenas. Ett exempel på det senare tillvägagångssättet använder kombinatorisk kemi. Detta är strategin för att syntetisera ett stort antal molekyler som är strukturellt relaterade. Biblioteket med producerade föreningar kan sedan screenas för aktiva föreningar.
PeptidomimfältetETIC -design korsar ett antal vetenskapliga discipliner. Framgångsgraden för att identifiera biologiskt aktiva föreningar från bibliotek med peptidomimetiska föreningar är mycket högre än från screeningbibliotek av peptider. Med de ofta fördelarna med ökad stabilitet och tillgänglighet till deras mål växer området peptidomimetik.