Vad är en Peptidomimetic?
En peptidomimetik är en förening som är utformad för att härma en biologiskt aktiv peptid, men har strukturella skillnader som ger större fördelar för dess funktion som läkemedel. Till exempel skulle en peptidomimetik som är utformad för att härma ett hormon ha större stabilitet och vara mer tillgänglig för sin målreceptor för att överföra signaler. En peptid är en stor molekyl tillverkad av aminosyror som är kopplade till peptidbindningar. Peptidomimetika kan ha onaturliga aminosyror eller andra ovanliga föreningar för att stabilisera deras struktur eller förändra deras biologiska aktivitet.
Anledningen till intresset för peptider är att många har betydande biologisk aktivitet. Det betyder att de kan fungera som hormoner och signalmolekyler för centrala nervsystemet och immunsystemet. Peptider kan påverka ett brett spektrum av cellulär aktivitet, bland dem matsmältning, reproduktion och känslighet för smärta. Många peptidaktiviteter är av intresse som mål för läkemedel, men det kan vara svårt för dem att korsa membranet för att komma in i en cell. Dessutom är peptider som gör det till en cell ofta instabila.
Peptidomimetika utformades först för att begränsa peptidens konformationella rörlighet - med andra ord, i vilken grad den kan böjas. Att ha fixerade peptider gör det mer troligt att de kommer att reagera med det önskade målet och begränsar oönskade biverkningar. Ett annat mål är att öka deras stabilitet. Införlivandet av onaturliga föreningar i deras ryggrad gör det mycket mindre troligt att dessa nya föreningar kommer att brytas ned av enzymerna som bryter ned peptider och peptidomimetika.
Peptider består av kedjor av aminosyror som är förbundna med en peptidbindning mellan karboxiterminalen i en aminosyra och den nästa aminoterminalen. Det finns många sätt på vilka peptidomimetik kan ändras. En peptidomimetik kan ha peptidbindningen helt förskjuten och ersätta den med beta-aminosyror, som innehåller två extra kolatomer mellan amino- och karboxiterminalen för två intilliggande aminosyror. Detta kan ge upphov till ett stort antal konfigurationer som är biologiskt aktiva och motståndskraftiga mot nedbrytning.
Organiska kemister har identifierat många andra sätt att ersätta peptidbindningen. Dessutom förändras sidokedjor ofta, ibland genom tillsats av cykliska peptider. Dessa är peptider där aminoterminalen och karboxiterminalen i samma molekyl är länkade. Alla dessa förändringar är vanligtvis utformade för att förbättra stabiliteten hos peptidomimetiken.
Andra faktorer att beakta vid syntes av peptidomimetika är den optimala anpassningen av bindningsstället och huruvida strategiska regioner ska gynnas att vara i vattenlösning eller i membran. Transport över biologiska membran är ännu en faktor som kan förbättras genom målinriktad syntes av en peptidomimetik. En detaljerad kunskap om målet krävs för att fatta dessa beslut.
Denna metod har varit mycket värdefull för att identifiera nya aktiva föreningar. Vissa framgångsrika läkemedel har utvecklats med denna metod, inklusive en peptidomimetisk hämmare av angiotensin-omvandlande enzym (ACE), som används för att behandla högt blodtryck och andra tillstånd. Andra peptidomimetiska hämmare inkluderar de som är utformade för att utlösa cancerceller att gå in i programmerad celldöd, känd som apoptos . Flera forskningslabor har lyckats med denna teknik i modellsystem, och minst ett patent har ansökt inom detta område.
Syntesen av peptidomimetik kan ske genom design för en specifik förening eller stora bibliotek kan syntetiseras och screenas. Ett exempel på den senare metoden använder kombinationskemi. Detta är strategin för att syntetisera ett stort antal molekyler som är strukturellt relaterade. Biblioteket med producerade föreningar kan sedan screenas för aktiva föreningar.
Fältet peptidomimetisk design korsar ett antal vetenskapliga discipliner. Framgångsgraden för att identifiera biologiskt aktiva föreningar från bibliotek med peptidomimetiska föreningar är mycket högre än från screening av bibliotek av peptider. Med de ofta fördelarna med ökad stabilitet och tillgänglighet för deras mål växer området för peptidomimetik.