สาเหตุของสมองลีบนั้นมีมากมาย ในหลายกรณีสมองลีบอาจเกิดจากโรคทางระบบประสาทบางชนิดซึ่งเป็นโรคที่มีผลต่อการแต่งหน้าของระบบประสาทส่วนกลาง สมองลีบบางครั้งก็เกิดจากการบาดเจ็บที่สมองเช่นการบาดเจ็บจากอุบัติเหตุทางรถยนต์ ฝ่อสมองเกิดขึ้นเมื่อด้วยเหตุผลใดก็ตามเซลล์ประสาทหรือเซลล์สมองลดลงหรือกลายเป็นไม่ได้ผลจึงนำไปสู่การลดลงของเนื้อเยื่อสมอง ฝ่อสมองยังเป็นที่รู้จักกันทั่วไปว่าเป็นฝ่อสมอง
มีความผิดปกติทางระบบประสาทหลายร้อยที่อาจระบุว่าเป็นสาเหตุของการฝ่อสมอง ตัวอย่างที่รู้จักกันดี ได้แก่ มะเร็ง, โรคหลอดเลือดสมอง, โรคลมชัก, โรคอัลไซเมอร์และโรคเอดส์ ในความเป็นจริงแล้วสมองลีบเป็นความผิดปกติของระบบประสาทในตัวของมันเองแม้ว่าจะเป็นภาวะทุติยภูมิที่เกิดจากปัจจัยก่อนหน้า ความผิดปกติของระบบประสาทไม่ได้เป็นสาเหตุของสมองลีบ คนบางคนสามารถอยู่กับเงื่อนไขเช่นโรคลมชักหรือหลายเส้นโลหิตตีบเช่นโดยไม่ต้องทุกข์ทรมานจากสมองลีบ ความผิดปกติทางระบบประสาทอื่น ๆ ส่งผลกระทบต่อเส้นประสาทไขสันหลังหรือเส้นประสาทโดยไม่ทำให้สมองเสื่อม
สาเหตุบางอย่างของการฝ่อสมองนั้นหายากมากขึ้นและเป็นที่รู้จักน้อยกว่า ยกตัวอย่างเช่นโรคฮันติงตันเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ทำให้เซลล์สมองเสื่อม โรค Krabbe ทำให้สมองลีบโดยการโจมตีปลอกไมอีลินที่ปกป้องเซลล์ประสาท
สมองลีบยังสามารถเกิดขึ้นได้จากการบาดเจ็บที่ศีรษะ สมองลีบที่เกิดจากการบาดเจ็บที่ศีรษะมักเรียกกันว่าสมองถูกทำลาย ในกรณีเช่นนี้บางส่วนของสมองจะตายอย่างแท้จริงเนื่องจากแรงทื่อ
สมองลีบมักเป็นสาเหตุของอาการและอาการทุติยภูมิเช่นสมองเสื่อมอาการชักและความพิการทางสมอง บุคคลที่มีภาวะสมองเสื่อมมีปัญหาในการจดจำผู้คนงานและเหตุการณ์ต่าง ๆ ซึ่งมักจะบั่นทอนความสามารถในการทำงานและเข้าสังคมตามปกติ บางครั้งการถดถอยนั้นรุนแรงมากจนสามารถทำลายความสามารถของบุคคลในการใช้ชีวิตแบบอิสระ ภาวะสมองเสื่อมมีรูปแบบความรุนแรงหลายรูปแบบ: บางรูปแบบไม่รุนแรงมากและสามารถอยู่ได้โดยง่าย อื่น ๆ เช่นโรคอัลไซเมอร์กำลังอ่อนกำลังพอที่จะต้องพบแพทย์
อาการชักชักเกิดจากการทำงานของสมองผิดปกติ อาการชักบางอย่างเป็นผลมาจากเงื่อนไขก่อนหน้าเช่นโรคลมชัก อย่างไรก็ตามคนอื่น ๆ สามารถนำโดยฝ่อสมอง ไม่ใช่ว่าอาการชักทั้งหมดจะรุนแรงพอที่จะก่อให้เกิดอันตรายอย่างมีนัยสำคัญ แต่บางคนเช่นอาการชักใหญ่และเป็นลมบ้าหมูอาจเป็นอันตรายได้
หนึ่งในอาการหลักของสมองลีบเรียกว่าความพิการทางสมองเกิดขึ้นเมื่อพื้นที่ของสมองที่จัดการกับภาษามีความบกพร่อง บุคคลที่ได้รับผลกระทบอาจมีปัญหาในการพูดอ่านและเขียน ความพิการทางสมองสามารถทำให้บุคคลพูดไร้สาระเช่นเดียวกับความพิการทางสมองของ Wernicke ในรูปแบบอื่น ๆ บุคคลคงการทำงานของสมองที่ช่วยให้พวกเขาพูดอย่างมีเหตุผล แต่คำพูดของพวกเขาช้าลงและยากขึ้น บุคคลดังกล่าวมักจะตระหนักถึงการด้อยค่าของพวกเขาและมักจะกลายเป็นหงุดหงิดเข้าใจง่าย
