มีหลายสาเหตุที่สงสัยว่าเป็นมะเร็งกระเพาะอาหาร เช่นเดียวกับมะเร็งหลายประเภทมีปัจจัยภายในเช่นความบกพร่องทางพันธุกรรมและปัจจัยภายนอกเช่นการสัมผัสกับสารพิษต่อสิ่งแวดล้อม อย่างไรก็ตามเช่นเดียวกับมะเร็งปากมดลูกเชื้อโรคบางชนิด - ในกรณีนี้สารพิษบางชนิด - ได้รับการระบุว่าเป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคมะเร็งกระเพาะอาหาร
ในบรรดาปัจจัยภายในที่สามารถนำไปสู่โรคมะเร็งกระเพาะอาหารเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ผิดปกติเช่น metaplasia ลำไส้ซึ่งเยื่อบุปฏิรูปของกระเพาะอาหารพัฒนาหรือการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบที่ผิดปกติของเนื้อเยื่อลำไส้ Autoimmune atrophic gastritis เป็นภาวะที่พบได้ยากซึ่งระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายผิดพลาดเชื่อว่าเยื่อบุกระเพาะอาหารเป็นเนื้อเยื่อแปลกปลอมและพยายามที่จะทำลายมัน โรคกระเพาะอักเสบง่ายการอักเสบและการระคายเคืองของเยื่อบุกระเพาะอาหารเป็นปัจจัยเสี่ยงหากเงื่อนไขเป็นเรื้อรัง
มีปัจจัยภายในอื่น ๆ ที่เป็นสาเหตุของโรคมะเร็งกระเพาะอาหาร อุบัติการณ์ของมันมีแนวโน้มที่จะส่งผลกระทบต่อผู้ชายมากกว่าสามเท่า เชื่อว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนของเพศหญิงมีหน้าที่ป้องกันมะเร็งกระเพาะอาหาร กลุ่มชาติพันธุ์บางกลุ่มเช่นญี่ปุ่นมีอัตราการเกิดโรคมะเร็งต่อหัวในระดับสูงกว่านี้ แต่ไม่สามารถระบุได้ว่าเป็นสาเหตุทางพันธุกรรมหรือวิถีชีวิต
มีสาเหตุมาจากสาเหตุที่เป็นไปได้มากที่สุดของโรคมะเร็งกระเพาะอาหารหรือที่เรียกว่ามะเร็งกระเพาะอาหารเป็นสารพิษที่รับประทานเข้าไป สารพิษที่พบบ่อยมากสองชนิดโดยเฉพาะเมื่อรวมกันนั้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่พิสูจน์แล้วว่าการบริโภคยาสูบและแอลกอฮอล์มากเกินไป มีการคาดการณ์ว่าผู้ที่สูบบุหรี่มากอาจเป็นสองเท่าของผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ซึ่งป่วยเป็นมะเร็งกระเพาะอาหารซึ่งมักจะใกล้เคียงกับท่อหลอดอาหาร แอลกอฮอล์ลอกแถบเมือกป้องกันกระเพาะอาหารทำให้เยื่อบุของมันไวต่อสารก่อมะเร็ง
ไม่ว่าการบริโภคในช่องปากหรืออาหารอื่น ๆ โดยทั่วไปเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งกระเพาะอาหารหรือไม่ก็ตาม หน่วยงานด้านสุขภาพบางแห่งออกคำเตือนเรื่องอาหารที่รมควันรักษาด้วยเกลือและดอง องค์กรเดียวกันหลายแห่งแนะนำกันว่าสารต้านอนุมูลอิสระเช่นวิตามิน A และ C ในผักและผลไม้สดเป็นตัวป้องกันมะเร็งกระเพาะอาหาร
การติดเชื้อแบคทีเรียเป็นสาเหตุหลักอย่างหนึ่งที่ทำให้เกิดมะเร็งกระเพาะอาหาร ผู้กระทำผิดคือ Helicobater pylori ประมาณ 50% ของประชากรโลกอาศัยแบคทีเรียนี้ในระบบทางเดินอาหารส่วนบน มากถึง 80% ของคนเหล่านี้พบว่ามีผลกระทบเพียงเล็กน้อยถึงไม่มีผลกระทบจากข้อผิดพลาด; คนอื่นอาจมีปฏิกิริยาไม่รุนแรงถึงรุนแรงรวมถึงโรคกระเพาะ ประมาณ 2% ของผู้ติดเชื้อจะเป็นมะเร็งกระเพาะอาหาร
ประมาณสิบเปอร์เซ็นต์ของโรคมะเร็งกระเพาะอาหารได้รับการวินิจฉัยว่ามีสาเหตุทางพันธุกรรม ในทางตรงกันข้าม 65-80% ของกรณีแบคทีเรีย Helicobacter pylori มีส่วนเกี่ยวข้อง หนึ่งในปัญหาเร่งด่วนของโรคมะเร็งที่ร้ายแรงนี้คือมักจะไม่มีอาการและเมื่อถึงเวลาที่มีอาการทางกายภาพใด ๆ ที่สังเกตได้ นอกจากนี้มะเร็งกระเพาะอาหารยังแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นได้ง่ายเช่นปอดตับและต่อมน้ำเหลือง
