มีสาเหตุที่เป็นไปได้หลายอย่างที่ทำให้เกิดการติดเชื้อในกระแสเลือดซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดคือการติดเชื้อที่แพร่กระจายไปยังกระแสเลือดจากส่วนอื่นของร่างกาย โรคมะเร็งของเลือดเช่นมะเร็งเม็ดเลือดขาวหรือมะเร็งต่อมน้ำเหลืองรวมทั้งโรคที่โจมตีระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายรวมถึงไวรัสเอชไอวี (Human Immunodeficiency Virus, HIV) หรือโรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง โรคปอดบวมเบาหวานและการใช้ยาระยะยาวอาจช่วยเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อน ความดันโลหิตลดลงที่เกิดจากการช็อกติดเชื้อสามารถนำไปสู่ความล้มเหลวของอวัยวะและการเสียชีวิตได้อย่างรวดเร็วดังนั้นจึงต้องเข้าโรงพยาบาลเมื่อสงสัยว่ามีการติดเชื้ออย่างแพร่หลาย
การติดเชื้อแบคทีเรียเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการติดเชื้อในกระแสเลือดแม้ว่าไวรัสหรือเชื้อราอาจทำให้เกิดการอักเสบและการติดเชื้อในเลือดเป็นครั้งคราว แบคทีเรียเป็นคำศัพท์ทางการแพทย์ที่ใช้อธิบายการติดเชื้ออย่างกว้างขวางที่เข้าสู่กระแสเลือดและทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะติดเชื้อในระบบบำบัดน้ำเสีย โรคปอดบวมการติดเชื้อในไตและอาการช็อกเป็นพิษอยู่ในประเภทของการติดเชื้อแบคทีเรียที่มักจะรับผิดชอบต่อการติดเชื้อ
ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันอ่อนแอต้องเผชิญกับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการติดเชื้อชนิดต่าง ๆ รวมทั้งการติดเชื้อ โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะช็อกติดเชื้อ มะเร็งเหล่านี้โจมตีเซลล์เม็ดเลือดทำให้ร่างกายอ่อนแอต่อการติดเชื้อที่คนปกติสามารถต่อสู้ได้ง่าย เอชไอวีและเอดส์นำไปสู่ระบบภูมิคุ้มกันที่ถูกบุกรุกในลักษณะเดียวกับโรคมะเร็ง ในความเป็นจริงหลายคนที่เสียชีวิตเนื่องจากเงื่อนไขเหล่านี้จริง ๆ แล้วตายเนื่องจากภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการติดเชื้อ
การติดเชื้อในปอดเช่นปอดบวมเป็นสาเหตุของการติดเชื้อในกระแสเลือดโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่อายุน้อยหรือผู้สูงอายุ ผู้ที่มีสุขภาพดีมักจะหายจากการติดเชื้อเหล่านี้ภายในไม่กี่สัปดาห์ ผู้ป่วยที่ได้รับการพัฒนาหรือทำลายระบบภูมิคุ้มกันอาจมีเวลาฟื้นตัวยากขึ้นจากโรคปอดอักเสบและการติดเชื้อมีแนวโน้มที่จะแพร่กระจายไปยังส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย สิ่งนี้เป็นจริงสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานโดยเฉพาะอย่างยิ่งหากระดับน้ำตาลในเลือดยังคงไม่คงที่เป็นระยะเวลานาน
การใช้ยาบางชนิดอย่างต่อเนื่องอาจนำไปสู่การติดเชื้อในบางสถานการณ์ ยาสเตียรอยด์เป็นที่รู้จักกันดีโดยเฉพาะว่ามีผลข้างเคียงนี้ การใช้ยาปฏิชีวนะในระยะยาวนั้นเชื่อกันว่าเป็นสาเหตุของการติดเชื้อในกระแสเลือดเนื่องจากบางคนมีความอดทนต่อยาเหล่านี้เมื่อเวลาผ่านไป โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุที่เฉพาะเจาะจงของการเกิดภาวะติดเชื้อในโรงพยาบาลการรักษาในโรงพยาบาลเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้การรักษาที่เหมาะสมรวมถึงมาตรการช่วยเหลือชีวิตที่จำเป็นสามารถดำเนินการได้
