สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของแผลในกระเพาะอาหารคือการติดเชื้อแบคทีเรีย H. pylori และการใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่ steroidal (NSAIDS) ที่ไม่ใช้สเตียรอยด์มากเกินไปรวมถึงไอบูโพรเฟนและยาอื่น ๆ แบคทีเรีย H. pylori นั้นถือว่าเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในสาเหตุของการเกิดแผลในกระเพาะอาหารและ NSAIDs อยู่ห่างไกลออกไปเป็นวินาที นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ที่เพิ่มโอกาสของคนในการพัฒนาแผลในกระเพาะอาหารรวมถึงการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิดการใช้ยาสูบการรักษาทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้องกับรังสี
สาเหตุของการเกิดแผลในกระเพาะอาหารส่วนใหญ่ทำงานโดยการทำให้เยื่อบุกระเพาะอาหารไม่ทำงานซึ่งทำให้กรดสามารถเผาผนังกระเพาะอาหารซึ่งนำไปสู่อาการปวดและคลื่นไส้ อาการแผลในกระเพาะอาหารมักจะมาเป็นระยะ ๆ และบางครั้งอาการเหล่านี้อาจหายไปเป็นสัปดาห์หรือเป็นเดือนในแต่ละครั้งจากนั้นกลับมา มียาหลายชนิดที่ใช้รักษาแผลและส่วนใหญ่เน้นการลดปริมาณกรดในกระเพาะอาหารที่ผลิตเพื่อให้เยื่อบุสามารถรักษาได้ ในบางกรณีผู้ป่วยจะใช้ยาลดกรดเป็นวิธีการจัดการกับอาการ
แบคทีเรีย H. pylori ทำให้เกิดแผลโดยการทำลายเยื่อบุกระเพาะอาหารโดยตรงและ NSAIDs ทำให้เกิดแผลโดยการปิดใช้งานกลไกการป้องกันบางส่วนของกระเพาะอาหารซึ่งนำไปสู่การทำลายเยื่อบุ สำหรับแผลพุพองที่ใช้เชื้อ H. pylori ใบสั่งยาป้องกันทางชีวภาพอาจช่วยรักษาการติดเชื้อแบคทีเรีย แต่ไม่จำเป็นต้องกำจัดแผลในทันที เมื่อแผลที่เกิดจาก NSAIDs ผู้ป่วยมักจะแนะนำให้เลิกยาจนกว่าแผลมีโอกาสที่จะรักษาซึ่งอาจใช้เวลาหลายเดือน
สำหรับหลาย ๆ คนการติดเชื้อ H. pylori ไม่จำเป็นต้องทำให้เกิดแผลหรือปัญหาที่รุนแรงอื่น ๆ นักวิทยาศาสตร์หลายคนคิดว่าพฤติกรรมเสี่ยงบางอย่างที่ทำให้กรดในกระเพาะอาหารเพิ่มขึ้นเช่นการสูบบุหรี่และแอลกอฮอล์อาจทำให้แบคทีเรียเกิดปัญหาได้ง่ายขึ้น นักวิจัยส่วนใหญ่เชื่อว่า H. pylori ติดต่อได้ แต่กลไกการส่งต่อจากบุคคลสู่คนนั้นไม่เป็นที่รู้จักในปัจจุบัน
อาหารรสจัดเคยถูกจัดเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของแผลในกระเพาะอาหาร แต่ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่ไม่เชื่ออีกต่อไป นักวิทยาศาสตร์บางคนคิดว่าอาหารรสเผ็ดสามารถเป็นปัจจัยสนับสนุนในการทำให้รุนแรงขึ้นแผลในกระเพาะอาหารที่มีอยู่ซึ่งอาจทำให้เกิดเหตุการณ์ที่ยากลำบากที่มีอาการรุนแรงโดยเฉพาะ ชุมชนการแพทย์ยังแสดงให้เห็นว่าแอลกอฮอล์และความเครียดสามารถทำให้รุนแรงขึ้นแผลที่มีอยู่ในลักษณะเดียวกัน ผู้ที่พยายามกู้คืนมักจะได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงพฤติกรรมเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นซึ่งนำไปสู่การผลิตกรดในกระเพาะอาหารมากเกินไปจนแผลหายได้
