หลักฐานจากการศึกษาทางวิทยาศาสตร์แสดงให้เห็นว่ามีการเชื่อมต่อที่หลากหลายระหว่างนิโคตินและภาวะซึมเศร้า นักวิจัยกลุ่มหนึ่งได้สร้างการเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างการใช้นิโคตินในวัยรุ่นและภาวะซึมเศร้าในผู้ใหญ่ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่อาจเกิดขึ้นจากการสัมผัสของสมองวัยรุ่นที่ยังไม่พัฒนาเต็มที่กับสารเคมีที่มีอยู่ในนิโคติน ขัดแย้งการศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าเนื่องจากความสามารถในการกระตุ้นสารสื่อประสาทของสมองนิโคตินอาจมีประโยชน์ในการรักษาภาวะซึมเศร้าในผู้ใหญ่ นอกจากนี้ยังมีการเชื่อมโยงระหว่างการถอนนิโคตินกับภาวะซึมเศร้าซึ่งเป็นที่รู้กันว่ามีผลต่อทั้งทางร่างกายและจิตใจของการเลิกนิโคติน
จากการศึกษาในปี 2009 เกี่ยวกับหนูทดลองพบว่าการใช้นิโคตินในวัยรุ่นอาจนำไปสู่ภาวะซึมเศร้าในวัยผู้ใหญ่ ในระหว่างการศึกษาหนูวัยรุ่นถูกฉีดด้วยสารละลายนิโคตินเป็นระยะเวลาสองสัปดาห์ พวกเขาถูกสังเกตเห็นในภายหลังเพื่อแสดงปฏิกิริยาซึมเศร้าเมื่ออยู่ในสถานการณ์ที่เครียด ที่น่าสนใจหนูผู้ใหญ่ที่ฉีดด้วยสารละลายนิโคตินนั้นไม่พบอาการซึมเศร้าเมื่ออยู่ในสถานการณ์ที่ตึงเครียดเช่นเดียวกับสัตว์ที่ฉีดในช่วงวัยรุ่น ในขณะที่ปรากฏการณ์นี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจนักวิจัยได้แนะนำว่าเนื่องจากสมองของวัยรุ่นยังไม่ครบกำหนดจึงอาจมีความอ่อนไหวต่อความเสียหายจากสารเคมีที่มีอยู่ในนิโคติน
ในทางกลับกันการศึกษาเล็ก ๆ ในปี 2549 ชี้ให้เห็นว่านิโคตินอาจมีประโยชน์ในการรักษาอาการซึมเศร้าในผู้ใหญ่ ในระหว่างการศึกษานี้ครึ่งหนึ่งของกลุ่มบุคคลที่ไม่สูบบุหรี่ที่ทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าสวมแผ่นนิโคตินในขณะที่อีกครึ่งหนึ่งสวมแผ่นยาหลอก หลังจากผ่านไปแปดวันคนที่ใส่นิโคตินแล้วก็รายงานว่าอาการซึมเศร้าลดลงอย่างรุนแรง เป็นที่เชื่อกันว่าผลกระทบนี้อาจเกิดจากแนวโน้มของนิโคตินในการกระตุ้นการปล่อยสารสื่อประสาท "รู้สึกดี" เช่นเซโรโทนินในสมอง นักวิจัยที่เกี่ยวข้องกับการศึกษานี้ไม่ได้สนับสนุนการใช้ผลิตภัณฑ์ยาสูบที่มีสารนิโคตินที่เป็นอันตราย แต่มีแง่ดีเกี่ยวกับความเป็นไปได้ในการพัฒนายาทางเภสัชกรรมซึ่งแยกคุณสมบัติการบรรเทาอาการซึมเศร้าของนิโคติน
ในที่สุดมีการเชื่อมโยงที่รู้จักกันมานานระหว่างการถอนจากนิโคตินและภาวะซึมเศร้า ภาวะซึมเศร้าที่เกิดจากการเลิกยาสูบมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นทั้งจากกิจกรรมของสารสื่อประสาทที่ลดลงและผลกระทบทางจิตวิทยาของการเลิกนิสัยซึ่งผู้ใช้ยาสูบจำนวนมากเชื่อมโยงกับความสุขความสะดวกสบายและความสงบ การเชื่อมโยงระหว่างนิโคตินและภาวะซึมเศร้านี้จะคงอยู่ต่อไปจนกว่าบุคคลนั้นจะปรับตัวเข้ากับชีวิตโดยปราศจากยาสูบ อย่างไรก็ตามในบางกรณีผู้ใช้นิโคตินในอดีตอาจต้องการการสนับสนุนระดับมืออาชีพอย่างต่อเนื่องเพื่อจัดการกับภาวะซึมเศร้า
