ประวัติความเป็นมาของภูมิคุ้มกันวิทยาสามารถตรวจสอบได้ในบันทึกที่เป็นลายลักษณ์อักษรจนถึงศตวรรษที่ 5 ก่อนคริสต์ศักราชในกรีซซึ่งมีการรวบรวมหลักฐานเกี่ยวกับบุคคลที่หายจากโรคระบาดและมีภูมิคุ้มกันต่อในภายหลัง นักประวัติศาสตร์ชาวกรีกชื่อ Thucydides ซึ่งมีอายุตั้งแต่ 460 ถึง 400 ปีก่อนคริสตกาลได้รับการบันทึกว่ามีการค้นพบครั้งแรก วิธีการทดลองหลายวิธีในการสร้างภูมิคุ้มกันโรคของคนได้รับการดำเนินการในประวัติศาสตร์ของภูมิคุ้มกันวิทยาจากจุดนี้เป็นต้นไปโดยวัฒนธรรมในสถานที่ห่างไกลเช่นจีนและจักรวรรดิออตโตมันจนถึงปลายศตวรรษที่ 18 ประวัติศาสตร์สมัยใหม่ของภูมิคุ้มกันวิทยาเริ่มต้นจากจุดนี้ในปี 1796 เมื่อแพทย์ชาวอังกฤษชื่อเอ็ดเวิร์ดเจนเนอร์พัฒนาวิธีการฉีดวัคซีนสำหรับไข้ทรพิษที่เชื่อถือได้เป็นครั้งแรก
การใช้ภูมิคุ้มกันวิทยามุ่งเน้นไปที่การฉีดวัคซีนบุคคลโดยการปลูกฝังรูปแบบที่อ่อนแอของโรคในร่างกายเพื่อกระตุ้นการต่อต้านในระยะยาวและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติของมัน ในแง่นี้เหตุการณ์อุบัติการณ์ที่แพร่หลายและเป็นระบบที่สุดในประวัติศาสตร์ของภูมิคุ้มกันวิทยาสามารถพบได้ในศตวรรษที่ 10 ของจีน ไข้ทรพิษเป็นโรคที่แพร่หลายในประเทศจีนในเวลาและกระบวนการแปรปรวนถูกนำมาใช้ในการรักษา การแปรปรวนหมายถึงรอยแผลเป็นที่เกิดจากไข้ทรพิษโดยเฉพาะบนผิวหนังและการปฏิบัติของจีนเกี่ยวข้องกับการใช้วัสดุจากแผลฝีดาษและมีคนที่มีสุขภาพหายใจเข้าหรือฝังไว้ใต้ผิวหนังเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน การปฏิบัติแบบเดียวกันนั้นถูกนำมาใช้ในปี ค.ศ. 1670 โดยจักรวรรดิออตโตมัน แต่เนื่องจากขาดมาตรฐานการแปรปรวนบางครั้งก็ล้มเหลวในการปกป้องบุคคลที่มีสุขภาพดีหรือลงเอยด้วยโรคไข้ทรพิษ
จากจักรวรรดิออตโตมันการฝึกอบรมทางภูมิคุ้มกันวิทยาได้รับการรับรองจากอังกฤษผ่านภรรยาของเอกอัครราชฑูตอังกฤษถึงชาวออตโตมาน Lady Mary Wortley Montague เธอเองติดเชื้อไข้ทรพิษ แต่รอดชีวิตจากโรคนี้และกลายเป็นผู้แสดงความแปรปรวน ในปี 1718 เธอได้รับคำสั่งให้แพทย์ใช้เพื่อปกป้องลูกชายของเธอและต่อมาลูกสาวของเธอในการปรากฏตัวของกษัตริย์แห่งอังกฤษ
คราวน์อังกฤษทำการทดลองนักโทษด้วยกระบวนการและพวกเขารอดชีวิตดังนั้นการฝึกฝนจึงแผ่ขยายออกไปทั่วเกาะอังกฤษในช่วงต้นปี 1700 และในปี 1740 ก็ข้ามมหาสมุทรแอตแลนติกและถูกใช้ในอเมริกา ทั้งเบนจามินเจซีชาวนาชาวอังกฤษและเอ็ดเวิร์ดเจนเนอร์นักวิทยาศาสตร์ชาวอังกฤษได้ทำการขัดเกลากระบวนการในปี พ.ศ. 2317 และ พ.ศ. 2339 โดยใช้ไวรัสโคฟท็อกซ์ซึ่งไม่เป็นอันตรายต่อมนุษย์ ไวรัสที่เกี่ยวข้องนี้ทำหน้าที่ในการฉีดวัคซีนป้องกันไข้ทรพิษบุคคลนำประวัติของภูมิคุ้มกันวิทยาไปยังขั้นตอนที่การรักษาผู้คนมีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพอย่างกว้างขวาง
ประเภทของภูมิคุ้มกันวิทยาที่พัฒนาจากจุดนี้ไปสู่โรคอื่น ๆ ประวัติความเป็นมาของภูมิคุ้มกันวิทยารวมถึงการทำงานในปี 2418 โดย Robert Koch แพทย์ชาวเยอรมันในชนบทที่กำลังค้นหาวิธีรักษาวัณโรค ช่วงเวลาสำคัญในประวัติศาสตร์ของระบบภูมิคุ้มกันถือเป็นปี ค.ศ. 1878 เมื่อหลุยส์ปาสเตอร์นักเคมีชาวฝรั่งเศสยืนยันทฤษฎีเกี่ยวกับการมีอยู่ของเชื้อโรคและสาเหตุของโรคในมนุษย์ ปาสเตอร์ให้เครดิตกับการพัฒนาวัคซีนสำหรับโรคพิษสุนัขบ้าและโรคแอนแทรกซ์เช่นเดียวกับการทำให้ความร้อนและกระบวนการทำความเย็นอย่างรวดเร็วสมบูรณ์แบบเพื่อฆ่าเชื้อนมและไวน์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อด้วยความร้อน
การฝึกอบรมภูมิคุ้มกันและการเผยแพร่ความรู้ถือเป็นองค์ประกอบสำคัญในการพัฒนาของอารยธรรมโดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีของไข้ทรพิษ โรคฝีดาษเป็นที่ทราบกันดีว่ามีประชากรมนุษย์ที่ถูกทำลายไปมากถึง 10,000 ปีก่อนคริสตกาลในแอฟริกาตะวันออกเฉียงเหนือซึ่งแพร่กระจายจากที่นั่นไปยังอียิปต์และจีนประมาณ 1,000 ปีก่อนคริสตกาลและญี่ปุ่นราว 500 ปีก่อนคริสตกาล ประวัติความเป็นมาของระบบภูมิคุ้มกันตามการแพร่กระจายของไข้ทรพิษเมื่อมันมาถึงแผ่นดินใหญ่ในยุโรประหว่าง 400 และ 600 AD, กลืนทั่วทั้งทวีปโดย 1500 AD ในช่วงทศวรรษที่ 1700 เชื่อว่าไข้ทรพิษเป็นสาเหตุให้มีผู้เสียชีวิตอย่างน้อย 400,000 คนทั่วโลก
ประวัติความเป็นมาของการพัฒนาภูมิคุ้มกันวิทยาตามมาโดยตรงบนส้นเท้าของอารยธรรมตะวันตกที่ประสบความสูญเสียมหาศาลจากโรคที่แพร่หลายเช่นไข้ทรพิษและโรคระบาดดำ โรคติดเชื้อเหล่านี้เชื่อว่าจะช่วยชะลอความก้าวหน้าในสังคมโดยรวม อย่างไรก็ตามในปี 2010 องค์การอนามัยโลก (WHO) ประมาณการว่ามีผู้รอดชีวิต 2,500,000 คนทุกปีจากการฉีดวัคซีน ซึ่งรวมถึงการป้องกันจากโรคต่าง ๆ เช่นโรคคอตีบไอกรนและโรคบาดทะยัก
