แม้จะมีประวัติยาวนานในการใช้ยาเพนิซิลลินในปี 2011 ยังคงมีความสามารถในการฆ่าแบคทีเรียที่ทำให้เกิดซิฟิลิส สปีชีส์อื่น ๆ อีกมากมายที่ แต่เดิมถูกฆ่าโดยยาพัฒนาความต้านทานยาปฏิชีวนะถึงจุดที่เพนิซิลินไม่สามารถใช้ฆ่าพวกมันได้อีกต่อไป การขาดการดื้อยาปฏิชีวนะกับยาโดยซิฟิลิสบั๊กหมายความว่าเพนิซิลินสำหรับซิฟิลิสสามารถรักษาโรคได้ในทางเทคนิคแม้ว่าปัญหาเช่นโรคภูมิแพ้อาจหมายถึงยาปฏิชีวนะชนิดอื่นอาจเหมาะสมกว่า
การรักษาเบื้องต้นสำหรับโรคซิฟิลิสทั่วโลกในปี 2011 เป็นยาเพนิซิลลินแม้ว่าบางภูมิภาคยังใช้ยาปฏิชีวนะอื่น ๆ เช่น azithromycin, erythromycin หรือ tetracycline เกือบทุกรายของโรคซิฟิลิสสามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยการใช้ยาเพนิซิลินแม้ว่าการรักษาจะได้รับการรักษาที่ดีที่สุดในระยะแรกของการติดเชื้อ ซิฟิลิสมีสามขั้นตอนหลัก; ขั้นตอนหลักระยะที่สองและระยะปลาย เมื่อการติดเชื้อได้รับอนุญาตให้ดำเนินไปจนถึงปลายระยะเวลาความเสียหายที่ไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมอาจเกิดขึ้นกับอวัยวะของร่างกายซึ่งไม่สามารถแก้ไขได้โดยการให้ยาเพนิซิลินสำหรับซิฟิลิส
ยาปฏิชีวนะอาจมีผลข้างเคียงต่างกันซึ่งอาจแตกต่างกันไปตามผู้ป่วย ยกตัวอย่างเช่นสตรีมีครรภ์และทารกโดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความไวต่อผลข้างเคียงของยาบางชนิด อย่างไรก็ตาม Penicillin สำหรับซิฟิลิสได้พิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อ ยาปฏิชีวนะชนิดอื่นที่สามารถฆ่าแบคทีเรียซิฟิลิสไม่สามารถข้ามกำแพงรกได้อย่างเหมาะสมเพื่อช่วยรักษาทารกในครรภ์
มีกรณีของความล้มเหลวในการใช้ยาเพนนิซิลลินในการรักษาโรคซิฟิลิสในหลักฐานทางการแพทย์เกี่ยวกับการใช้ยา สำหรับผู้ที่เกี่ยวข้องอย่างไรก็ตามความล้มเหลวของการใช้ยาเพนิซิลลินในการกำจัดเชื้อไม่ได้เกิดจากการต่อต้านแบคทีเรียจากยา ในทางกลับกันปริมาณยาที่สูงกว่านั้นสามารถฆ่าตัวแทนการติดเชื้อได้โดยที่แพทย์ไม่ต้องให้ยาปฏิชีวนะอื่นแทน แบคทีเรียสายพันธุ์มีแนวโน้มที่จะมีความสามารถในการดื้อต่อยาปฏิชีวนะเมื่อเวลาผ่านไปและด้วยการเพิ่มขึ้นของผู้ป่วยโรคซิฟิลิสที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของประชากรโลกโอกาสของการดื้อยาที่เกิดขึ้นใหม่ก็ยังคงมีอยู่
เหตุผลเพิ่มเติมสำหรับการทดแทนเพนิซิลลินสำหรับการรักษาซิฟิลิสนั้นง่ายต่อการดูแลและมีแนวโน้มที่จะเกิดอาการแพ้ โดยปกติจะต้องฉีดเพนิซิลลินเข้าสู่ร่างกายในขณะที่ยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่สามารถรักษาอาการติดเชื้อได้นั้นสามารถทำเป็นแท็บเล็ตได้ ภูมิภาคของโลกที่มีระบบการดูแลสุขภาพที่ไม่ดีสามารถค้นหายารักษาโรคในช่องปากที่มีราคาถูกกว่าและมีความเสี่ยงน้อยกว่าจากมุมมองของการติดเชื้อมากกว่าการฉีดเพนิซิลลิน ในทางกลับกันยาเก่า ๆ เช่นเพนิซิลลินมีแนวโน้มที่จะมีราคาถูกกว่ายาใหม่ ปฏิกิริยาการแพ้สามารถเกิดขึ้นได้ในบางคนถึงยาเพนิซิลิน แต่สามารถใช้เทคนิคการลดความกระด้างเพื่อให้ผู้ป่วยไม่เกิดอาการแพ้ยา
