คนส่วนใหญ่สามารถกินมะละกอได้โดยไม่มีปัญหาแม้ว่าจะมีผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากการบริโภคหรือการใช้ผลไม้ชนิดนี้ ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นกับมะละกอ ได้แก่ การระคายเคืองผิวหนังปัญหาระบบทางเดินหายใจหรือการรบกวนระบบทางเดินอาหาร ผู้ที่แพ้ผลิตภัณฑ์ที่มีน้ำยางจะแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้มะละกอเช่นเดียวกับหญิงตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร ผลข้างเคียงที่รุนแรงที่สุดอย่างหนึ่งของการรับประทานมะละกอคืออาการแพ้ที่อาจถึงแก่ชีวิตได้หรือที่เรียกกันว่าภูมิแพ้ คำถามหรือข้อกังวลใด ๆ ที่เฉพาะเจาะจงเกี่ยวกับผลข้างเคียงในแต่ละสถานการณ์ควรหารือกับแพทย์หรือผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์อื่น ๆ
การระคายเคืองผิวหนังเป็นหนึ่งในผลข้างเคียงของมะละกอที่รายงานบ่อยที่สุด อาการคันบวมและการพัฒนาของผื่นที่คล้ายกับกลากอาจเกิดขึ้นจากการสัมผัสโดยตรงกับมะละกอหรือผลิตภัณฑ์ที่มีผลไม้นี้ ผื่นแดงสดอาจปรากฏขึ้นรอบ ๆ ปากหลังจากรับประทานมะละกอ
ปัญหาระบบทางเดินหายใจอาจพัฒนาเป็นผลข้างเคียงของมะละกอในผู้ที่มีความไวต่อส่วนของผลไม้ชนิดนี้ อาการภูมิแพ้ทางจมูกเช่นดวงตาที่มีน้ำจามและไอเป็นอาการทางเดินหายใจที่พบบ่อยที่สุด ผู้ป่วยที่มีประวัติของโรคหอบหืดหรือหลอดลมอักเสบอาจสังเกตอาการแย่ลงหลังจากสัมผัสกับมะละกอ
การรบกวนของระบบทางเดินอาหารในระดับปานกลางถึงรุนแรงนั้นเป็นผลข้างเคียงของการกินมะละกอ อาการเหล่านี้อาจรวมถึงอาการคลื่นไส้ท้องเสียหรืออิจฉาริษยา ในกรณีที่ร้ายแรงกว่านั้นความเสียหายต่อหลอดอาหารกระเพาะอาหารหรือลำไส้อาจเกิดขึ้นในผู้ที่มีความไวสูงต่อผลไม้เช่นมะละกอ
คนที่แพ้น้ำยางมีแนวโน้มที่จะแพ้มะละกอและผลไม้อื่น ๆ แพทย์ที่ดูแลมักจะให้รายการผลไม้ที่ควรหลีกเลี่ยงเมื่อวินิจฉัยโรคภูมิแพ้จากน้ำยางข้น ผู้หญิงที่ตั้งครรภ์หรือให้นมบุตรมักจะแนะนำให้หลีกเลี่ยงผลิตภัณฑ์ที่มีมะละกอเพื่อลดความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์หรือทารก
บางทีผลข้างเคียงที่รุนแรงที่สุดของมะละกอที่เป็นไปได้ทั้งหมดคือปฏิกิริยาการแพ้ที่เรียกว่าภูมิแพ้ อาการเช่นอาการเจ็บหน้าอกหายใจลำบากหรือบวมบริเวณใบหน้ามักแสดงอาการของโรคภูมิแพ้ประเภทนี้ หากไม่ได้รับการดูแลจากแพทย์ในทันทีการแพ้ยาอาจทำให้สมองเสียหายอย่างถาวรหรือถึงขั้นเสียชีวิตภายในไม่กี่นาที สิ่งนี้มักเกิดขึ้นเนื่องจากการบวมที่คออย่างรุนแรงซึ่งช่วยป้องกันออกซิเจนจากการไปถึงสมองเช่นเดียวกับอวัยวะอื่น ๆ ของร่างกาย
