ปฏิกิริยาที่พบบ่อยที่สุดต่อ penicillin เกิดจากการแพ้ penicillin แต่ถึงแม้จะไม่มีอาการแพ้ก็สามารถเกิดผลข้างเคียงได้ ปฏิกิริยาที่พบบ่อยที่สุดต่อ penicillin นั้นไม่รุนแรง ในกรณีส่วนใหญ่พวกเขาถูก จำกัด ให้เป็นผื่นที่ผิวหนังระคายเคืองตาและปวดท้อง ปฏิกิริยาที่รุนแรงกว่านี้คือการลดลงของหลอดลมบวมและลดความดันโลหิต
อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาอธิบายถึงผลข้างเคียงทั่วไปที่ไม่เกี่ยวข้องกับการแพ้ บางครั้งอาการไม่พึงประสงค์จากยาเพนิซิลินอาจถูกวินิจฉัยผิดพลาดเป็นอาการแพ้ได้เนื่องจากในบางกรณีอาการอาจเหมือนกัน บุคคลที่ไม่แพ้ยาอาจมีผื่นที่ผิวหนังและมีอาการคันซึ่งทั้งสองอย่างนี้ยังถือว่าเป็นปฏิกิริยาการแพ้ที่พบบ่อย ปฏิกิริยาอื่น ๆ ต่อยาเพนิซิลินที่อาจเกิดขึ้นจากการแพ้รวมถึงอาการคลื่นไส้และท้องร่วง แพทย์สามารถทำการทดสอบที่สามารถระบุได้ว่าบุคคลนั้นแพ้เพนิซิลลินอย่างแท้จริงหรือไม่หรือกำลังมีอาการไม่พึงประสงค์
ปฏิกิริยาการแพ้เพนิซิลลินที่เกี่ยวข้องกับผื่นที่ผิวหนังอาจดูแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับอายุของผู้ป่วย ลมพิษผื่นผิวหนังที่เกิดจากยาเพนิซิลลินมักแสดงโดยลมพิษ ผื่นเหล่านี้มักจะกระจายไปทั่วพื้นผิวของผิวหนังเป็นกอของการกระแทกที่ยกขึ้นและอาจหายไปหลังจากไม่กี่ชั่วโมงเท่านั้นที่จะกลับมา ในเด็กผื่นมักจะแบนโดยไม่มีลมพิษขึ้นและไม่มาและไป แต่จะแย่ลงในช่วงเวลาหนึ่งวัน บางครั้งปฏิกิริยาทางผิวหนังเกิดขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังจากรับประทานยาเพนิซิลินและบางครั้งอาจต้องใช้เวลาหลายวันกว่าปฏิกิริยาจะปรากฏขึ้น
อาการแพ้อย่างรุนแรงนั้นไม่เหมือนกัน แต่ในบางกรณีอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ ปฏิกิริยาร้ายแรงที่พบบ่อยที่สุดต่อเพนิซิลลินโดยทั่วไปถือว่าเป็นอาการบวมของเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังและหายใจลำบาก ผิวหนังบวมเป็นเรื่องธรรมดามากที่สุดในบริเวณใบหน้า แต่บางครั้งก็ปรากฏตัวที่บริเวณคอ อาการบวมที่คออาจรุนแรงมากจนอุดตันทางเดินหายใจ
บางคนแพ้เพนิซิลลินจนแม้แต่ครั้งเดียวก็อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ คนเหล่านี้ต้องเผชิญกับปฏิกิริยาชนิดหนึ่งที่เรียกว่าภูมิแพ้โดยเรียกว่าช็อก อาการของโรคภูมิแพ้มักจะรวมถึงความดันโลหิตลดลงอย่างฉับพลันและบวมอย่างรุนแรงในใบหน้าปากและลิ้น หากไม่ได้รับการรักษาจากแพทย์ในทันทีผู้ที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากการแพ้ยาปฏิชีวนะอย่างรุนแรงอาจเสียชีวิตได้ ผู้ที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากการแพ้ยาเพนิซิลินควรพกการ์ดเตือนผู้แพ้ยาไว้ในตัวบุคคลเพื่อให้ในกรณีที่เกิดอุบัติเหตุบุคลากรทางการแพทย์จะรู้ว่าไม่ควรใช้ยาเพนิซิลิน
