ระบบน้ำเหลืองและระบบภูมิคุ้มกันเป็นระบบทางร่างกายที่แตกต่างกันสองระบบ แต่มีการพันกันหลายวิธี ระบบภูมิคุ้มกันมีอยู่ทั่วทั้งร่างกาย แต่ส่วนประกอบส่วนใหญ่ของมันเคลื่อนไหวไปตามทางเดินทางกายภาพของระบบน้ำเหลือง หากไม่มีท่อน้ำเหลืองหน้าที่ต่าง ๆ ของระบบภูมิคุ้มกันก็จะแทบไร้ประโยชน์ การป้องกันส่วนใหญ่ของร่างกายขึ้นอยู่กับเซลล์เม็ดเลือดขาวและการปล่อยออกซิเจนเพิ่มเติมที่กรองออกจากระบบน้ำเหลือง เซลล์เหล่านี้ถูกส่งไปยังพื้นที่ที่ต้องการเพื่อต่อสู้กับอนุภาคที่ระบบภูมิคุ้มกันถือว่าเป็นสิ่งแปลกปลอมและอาจเป็นอันตราย
การเชื่อมต่อระหว่างระบบน้ำเหลืองและระบบภูมิคุ้มกันสามารถมองเห็นได้ในอวัยวะรองของระบบน้ำเหลืองหรือต่อมน้ำเหลือง โปรตีนใด ๆ เช่นเดียวกับที่เข้ารหัสในไวรัสไข้หวัดใหญ่หรือมีอยู่ในหอยสามารถมองเห็นได้ว่าร่างกายเป็นแอนติเจน โรคภูมิแพ้ในสัตว์มักจะโยงไปถึงการมีโปรตีนที่ไม่ต้องการเช่นในกรณีที่มีปฏิกิริยาการแพ้ต่อแมวเพราะความโกรธของแมวนั้นมีโปรตีนเฉพาะจำนวนมาก ต่อมน้ำเหลืองได้รับแอนติเจนผ่านระบบไหลเวียนเลือดผ่านทางเดินน้ำเหลืองแล้ว "แนะนำ" แอนติเจนต่อเซลล์ระบบภูมิคุ้มกันที่ไร้เดียงสาเช่น CD4 T-Cells เพื่อเริ่มกระบวนการสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ชาญฉลาดต่อสาร ต่อมน้ำเหลืองยังมีความเข้มข้นสูงของระบบภูมิคุ้มกันขนาดใหญ่หรือเซลล์ที่ย่อยสารที่ไม่พึงประสงค์ช่วยในการชำระเลือดและน้ำเหลืองเอง
เม็ดเลือดขาวซึ่งมีความสำคัญทั้งในระบบน้ำเหลืองและระบบภูมิคุ้มกันนั้นเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่งที่สามารถสร้างความแตกต่างให้กับร่างกายสำหรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะ เม็ดเลือดขาวเจริญเติบโตในไขกระดูกโดยเฉพาะกระดูกที่ยาวของร่างกายเช่นกระดูกโคนขา เซลล์เม็ดเลือดขาวบางชนิดอพยพไปยังต่อมไทมัสและแยกออกเป็น T-cells ที่ระบุโจมตีโดยตรงหรือทำลายเชื้อโรคในรูปแบบอื่น ๆ ขึ้นอยู่กับชนิด T-cell ที่แน่นอนที่เซลล์เม็ดเลือดขาวกลายเป็น เม็ดเลือดขาวอาจแบ่งออกเป็นเซลล์ B ในขณะที่ยังอยู่ในไขกระดูก เมื่อครบกำหนดแล้ว B-cells ก็มีส่วนช่วยในระบบน้ำเหลืองและระบบภูมิคุ้มกันโดยการผลิตและเร่งแอนติบอดีเพื่อต่อสู้กับอนุภาคที่ติดเชื้อแล้วทั่วร่างกาย
การแพ้สิ่งต่าง ๆ เช่นฝุ่นเชื้อราและละอองเกสรดอกไม้นั้นถูกสื่อกลางโดยระบบน้ำเหลืองและระบบภูมิคุ้มกันเช่นกัน หลังจากได้รับสารระคายเคืองคนที่แพ้จะผลิตแอนติบอดี T-cells และ B-cells ที่ไวต่อมัน แอนติบอดีผูกกับเซลล์เสาซึ่งเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวอีกชนิดหนึ่งซึ่งสร้างฮีสตามีนซึ่งเป็นผู้ร้ายในอาการแพ้ที่เห็นได้ชัด
