ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเป็นบรรทัดแรกของการป้องกันการติดเชื้อจากจุลินทรีย์เช่นไวรัสแบคทีเรียและปรสิต สาขาของระบบภูมิคุ้มกันนี้เรียกว่าโดยธรรมชาติเพราะมันจะเปิดใช้งานทันทีเมื่อมีการติดเชื้อเพื่อป้องกันเชื้อโรคทั้งหมด ในทางตรงกันข้ามระบบภูมิคุ้มกันที่ได้มาซึ่งเป็นแนวป้องกันอันดับสองของร่างกายเป็นปฏิกิริยาที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นซึ่งต้องใช้เวลาในการสร้าง ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติประกอบด้วยการโจมตีแบบหลายง่ามซึ่งรวมถึงอุปสรรคทางกายภาพต่อการติดเชื้อเซลล์ภูมิคุ้มกันและโมเลกุลโปรตีนที่เรียกว่าส่วนประกอบและไซโตไคน์
อุปสรรคทางกายภาพต่อการติดเชื้อที่สำคัญที่สุดคือผิวหนัง เมื่อไม่บุบสลายผิวหนังไม่อนุญาตให้เชื้อโรคที่บุกรุกเข้ามาส่วนใหญ่และกลไกเพิ่มเติมเช่นเหงื่อออกช่วยล้างแบคทีเรียและไวรัสออกจากผิวหนัง น้ำตาในทำนองเดียวกันน้ำมูกและน้ำลายจะล้างเชื้อโรคออกจากดวงตาและช่องจมูก ระบบทางเดินอาหารเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ กลไกการป้องกันในสถานที่นี้รวมถึงความเป็นกรดของทางเดินอาหารเอนไซม์ที่ย่อยสารอินทรีย์และโปรตีนต้านเชื้อแบคทีเรียที่เรียกว่า defensins
เมื่อตัวแทนติดเชื้อสามารถข้ามหรือปฏิเสธสิ่งกีดขวางทางกายภาพเหล่านี้ปฏิกิริยาแรกของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติคือการตอบสนองการอักเสบ การตอบสนองนี้ถูกกระตุ้นโดยการปล่อยสารเคมีอักเสบโดยเซลล์ที่บาดเจ็บหรือตาย การอักเสบสามารถเกิดขึ้นได้จากการติดเชื้อเท่านั้น แต่ยังเกิดจากการบาดเจ็บ เมื่อมีการติดเชื้ออย่างไรก็ตามกลไกการป้องกันเพิ่มเติมจะเริ่มทำงานร่วมกับการอักเสบ ซึ่งรวมถึงการตอบสนองทั้งเซลล์และเคมี
การปรากฏตัวของเชื้อโรคที่ไซต์ของการอักเสบทำให้เกิดการปล่อยสารเคมีต่าง ๆ จำนวนมากซึ่งบางคนก็แค่ส่งเสริมการอักเสบและบางคนก็มีบทบาทอื่น ในการตอบสนองต่อการปรากฏตัวของโปรตีนแบคทีเรียน้ำตกเคมีที่เรียกว่าระบบประกอบจะถูกเรียก นี่เป็นปฏิกิริยาทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนหลายชนิด ความสมบูรณ์ของน้ำตกที่สมบูรณ์ช่วยฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่บุกรุกและยังรับเซลล์ภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ
สารอื่น ๆ เช่น lactoferrin, transferrin และ lysozyme นั้นถูกผลิตขึ้นที่บริเวณที่ติดเชื้อ Lactoferrin และ transferrin ผูกเหล็กที่มีอยู่เพื่อ จำกัด การมีอยู่ของแบคทีเรียในขณะที่ไลโซไซม์ช่วยทำลายแบคทีเรียโดยการทำลายผนังเซลล์ของพวกเขา สารเคมีจำเพาะระบบภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าไซโตไคน์นั้นผลิตขึ้นเช่นกัน เหล่านี้รวมถึง interferons ซึ่งช่วยลดอัตราการจำลองแบบของไวรัสและ interleukin-1 ซึ่งเพิ่มประสิทธิภาพของปฏิกิริยาการเติมเต็ม
ในขณะที่การตอบสนองทางเคมีกำลังพัฒนาเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติรวมถึงนิวโทรฟิล, แมคโครฟาจ, และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติก็มีส่วนของตัวเองให้เล่นด้วย เซลล์เหล่านี้ถูกคัดเลือกเข้าสู่บริเวณที่มีการติดเชื้อโดยไซโตไคน์และโปรตีนที่ส่งเสริมการอักเสบอื่น ๆ เซลล์ทั้งสามชนิดต่อสู้กับเชื้อโรคที่บุกรุกเข้ามา แต่ทำผ่านกลไกที่แตกต่างกัน นิวโทรฟิลและแมคโครฟาจฆ่าโดยการกลืนเซลล์แบคทีเรียและย่อยในขณะที่เซลล์ฆ่าตามธรรมชาติทำลายเซลล์ที่ติดไวรัส แมคโครฟาจยังเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้มาซึ่งพัฒนาขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อ
