สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นตัวแทนของขั้นตอนวิวัฒนาการล่าสุดของหนึ่งในสองกลุ่มที่สำคัญของน้ำคร่ำ (ไม่ใช่สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ tetrapods), synapsids ไม่ใช่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม - synapsids มักเรียกว่า therapsids (แม้ว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นเทคนิค therapsids ด้วย) แยกออกมาจากกลุ่มหลักอื่น ๆ ที่ sauropsids (สัตว์เลื้อยคลาน) ในยุคแระ สิ่งแรกที่รู้จักกันดีคือ Archaeothyris สัตว์ประหลาดขนาดเล็กที่อาศัยอยู่เมื่อ 320 ล้านปีก่อน synapsids วิวัฒนาการมาจากสัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ
ซินไซด์จะพัฒนาเป็น pelycosaurs ซึ่งจะเป็นสัตว์มีกระดูกสันหลังบนโลกที่มีอำนาจเหนือกว่าประมาณ 40 ล้านปีจนกระทั่งกลางยุค Permian ประมาณ 275 ล้านปีก่อน Pelycosaurs มีชื่อเสียงว่าเป็นสัตว์น้ำคร่ำขนาดใหญ่ (1 เมตรสูงถึง 3 เมตรหรือมากกว่า) พวกมันมีหางขนาดใหญ่ที่ทำจากกระดูกสันหลังที่ยื่นออกไปซึ่งเชื่อว่าจะถูกนำมาใช้เพื่อควบคุมอุณหภูมิของร่างกายและการแสดงผสมพันธุ์ Pelycosaurs แม้จะเป็น synapsids คล้ายสัตว์เลื้อยคลานเผินๆ กลุ่มนี้เป็นสัตว์บกที่อุดมสมบูรณ์ที่สุดของ Permian ต้น
pelycosaurs ส่วนใหญ่สูญพันธุ์หรือวิวัฒนาการไปสู่กลุ่มอื่นในตอนท้ายของ Permian Sphenacodontids กลุ่มหนึ่งพัฒนาเป็นกลุ่มซินโดไซด์สำคัญกลุ่มถัดไป Therapsids ซึ่งครั้งหนึ่งเคยเรียกว่า "สัตว์เลื้อยคลานที่เหมือนสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม" ดูเหมือนสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มองไม่เห็น กลุ่มนี้มีวิวัฒนาการในช่วงต้น Permian และติดอยู่ในยุคครีเทเชียสประมาณ 150 ล้านปี สิ่งนี้ทับซ้อนกันประมาณ 100 ล้านปีกับอายุของไดโนเสาร์ ก่อนที่ไดโนเสาร์จะโผล่ออกมาในช่วง Permian ตอนปลายเทเรพิดนั้นเป็นสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดในโลก โชคไม่ดีสำหรับกลุ่มพวกเขาเกือบหมดสิ้นในช่วงการสูญพันธุ์ Permian-Triassic เมื่อ 251 ล้านปีก่อน
ในกระบวนการแบบค่อยเป็นค่อยไปที่ใช้เวลา 70 ล้านปีตั้งแต่ยุคกลางไปจนถึงยุคจูราสสิกกลุ่มเทราซิดหนึ่งกลุ่ม cynodonts พัฒนากลายเป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่แท้จริง ข้อมูลเกี่ยวกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยุคแรกของยุค Mesozoic นั้นหายากเนื่องจากสัตว์เหล่านี้ส่วนใหญ่มีขนาดเล็กกว่าหนูและอาศัยอยู่ในบริบทที่ซากดึกดำบรรพ์เป็นเรื่องยาก เป็นที่ทราบกันว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่แท้จริงเกิดขึ้นเมื่อ 125 ล้านปีก่อนประมาณ 40 ล้านปีหลังจาก "mammaliaformes" ซึ่งเป็นเหมือนสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หนึ่งในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมตัวแรกคือ Hadrocodium แม้ว่าจะมีการถกเถียงกันว่าสัตว์พวกนี้เป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจริงหรือไม่ monotremes แรก, placentals, และ marsupials - สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามชนิดหลัก - ทั้งหมดปรากฏขึ้นในเวลาเดียวกัน
หลังจากไดโนเสาร์สูญพันธุ์ไปเมื่อสิ้นสุดยุคครีเทเชียส (65 ล้านปีก่อน) สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความหลากหลายอย่างรวดเร็วและเข้ายึดครองซอกสำหรับสัตว์ขนาดใหญ่และขนาดกลางที่ว่างโดยสายพันธุ์สูญพันธุ์ ทุกวันนี้สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีอำนาจเหนือพื้นดินและสัตว์เลื้อยคลานบริเวณใต้ฝ่าเท้า แน่นอนว่าสิ่งที่ตรงกันข้ามคือกรณีตลอดยุค Mesozoic
