จุลินทรีย์ตัวใดเป็นสิ่งที่ง่ายที่สุดขึ้นอยู่กับนิยามของสิ่งมีชีวิตที่คุณอาศัยอยู่ หากไม่รวมไวรัสพรีออนดาวเทียม nanobes nanobacteria (สิ่งมีชีวิตที่ไม่ใช่แบคทีเรียย่อย) สิ่งมีชีวิตที่ง่ายที่สุดที่รู้จักก็คือ Mycoplasma genitalium ซึ่งมีจีโนมเพียง 580,000 คู่และยีนเข้ารหัสโปรตีน 482 ตัว Mycoplasma genitalium เป็นแบคทีเรียปรสิตตัวเล็ก ๆ ที่อาศัยอยู่ในระบบทางเดินอาหารและอวัยวะสืบพันธุ์ของไพรเมต
จากการเปรียบเทียบ Carsonella ruddii แบคทีเรีย endosymbiotic ที่อาศัยอยู่ในเหาพืชมีจีโนมฐานคู่เพียง 159,662 คู่มีเพียง 182 ยีนที่มีขนาดเล็กที่สุด อย่างไรก็ตาม Carsonella ruddii ไม่สามารถอยู่ได้ด้วยตัวเองและเหมือนไวรัสขึ้นอยู่กับโฮสต์ที่จะอยู่รอด ก่อนหน้านี้เทอร์โมไฟลที่อาศัยอยู่รอบ ๆ น้ำพุร้อนใต้น้ำนั้น เรียก ว่า Nanoarchaeum equitans นั้นเป็นสิ่งมีชีวิตที่ง่ายที่สุดโดยมีฐานคู่ยาว 490,885 จีโนมและขนาด 400 นาโนเมตร
Mycoplasma อวัยวะเพศ และแบคทีเรีย "ultramicroscopic" อื่น ๆ มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางใน ballpark ของ 200-300 นาโนเมตรซึ่งมีขนาดเล็กกว่าไวรัสตัวใหญ่บางตัว 200 นาโนเมตรนั้นเป็นเรื่องเกี่ยวกับข้อ จำกัด ของกล้องจุลทรรศน์แบบธรรมดาดังนั้นจำเป็นต้องใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนหรือกล้องจุลทรรศน์แรงอะตอมเพื่อสังเกตสิ่งมีชีวิตเหล่านี้ อาจมีสิ่งมีชีวิตอิสระที่มีขนาดเล็กกว่านี้ - ที่เรียกว่า nanobacteria หรือ nanobes มีขนาดประมาณ 10 - 20 นาโนเมตรแม้ว่าสถานะของสิ่งมีชีวิตเหล่านั้นจะเป็นที่ถกเถียงกัน ยังไม่มีการสกัดดีเอ็นเอจากวัตถุเหล่านี้ซึ่งอาจเป็นการเจริญเติบโตของแร่ ในทางกลับกันในหมู่พวกเขาอาจเป็นสิ่งมีชีวิตที่ง่ายที่สุดในโลก
แน่นอนว่าไวรัสซึ่งไม่สามารถทำซ้ำได้อย่างอิสระนั้นเล็กและง่ายกว่าแบคทีเรีย ไวรัส RNA ที่เล็กที่สุดบางตัวไวรัส retroviruses เช่นไวรัส Rous sarcoma มีจีโนม 3,500 คู่เบสยาวมีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 80 นาโนเมตรและมียีนเพียง 4 ยีนเท่านั้น ไวรัส DNA ที่เล็กที่สุดมีขนาดเล็กกว่า (18-26 nm) แต่มีจีโนมขนาดใหญ่ประมาณ 5,000 คู่เบส แบคทีเรียและไวรัสที่มีจีโนมขนาดเล็กมีแนวโน้มที่จะมีอัตราส่วนของยีนการเข้ารหัสโปรตีนสูง (95-98%) เมื่อเปรียบเทียบกับจีโนมขนาดใหญ่เช่นจีโนมมนุษย์ที่เพียง 1.5% ของรหัสยีนสำหรับโปรตีน
ในสิ่งที่น่าสนใจที่สุดในเรื่องสิ่งมีชีวิตที่เรียบง่ายนักวิทยาศาสตร์ Craig Venter ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขา Hamilton Hamilton ซึ่งทำงานที่ J. Craig Venter Institute กำลังพยายามสร้างสิ่งมีชีวิตที่เรียบง่ายกว่าเดิม Mycoplasma laboratorium ซึ่งหากประสบความสำเร็จก็จะเป็นตัวอย่างแรก ของชีวิตสังเคราะห์ การใช้ Mycoplasma องคชาต เป็นจุดเริ่มต้นทีมสุ่มเคาะยีนและสังเกตสิ่งมีชีวิตที่ส่งสัญญาณของชีวิต Venter เชื่อว่ายีนที่เข้ารหัสโปรตีน Mycoplasma จำนวน 482 จาก 482 ยีนนั้นมีความซ้ำซ้อนและพยายามที่จะสังเคราะห์จีโนมใหม่จากรอยขีดข่วนที่มียีนเพียง 382 ยีนจากนั้นฉีดเข้าไปใน อวัยวะสืบพันธุ์ Mycoplasma ซึ่งมีลักษณะเหมือนใย แมงมุม สิ่งนี้เรียกว่าโครงการจีโนมขั้นต่ำ เป้าหมายคือการใช้สิ่งมีชีวิตที่ง่ายที่สุดในการผลิตไฮโดรเจนจำนวนมากสำหรับเชื้อเพลิงทดแทน
