Her 800 doğumda yaklaşık bir tanesinde meydana gelen genetik bir hastalık olan Down sendromunun nedenleri, anormal hücre bölünmesine kadar izlendi. Down sendromunun nedenleri arasında bilinen üç farklı düzensiz hücre bölünmesi türü vardır. Üç anormalliğin her biri, 21 numaralı kromozomda bulunan ek genetik materyal ile bağlantılıdır. Bilim insanlarının bildiği kadarıyla, 21 kromozomu, Down sendromunun gelişmesinden tek başına sorumludur.
Down sendromunun nedeni olarak bilinen üç genetik anormallikten biri olan Trisomy 21, vakaların yüzde 90'ından fazlasıyla bağlantılı. Genetik bozukluğu olan trizomi 21 ile doğan bir çocuğun vücudundaki tüm hücrelerde iki yerine üç tane kromozom 21 kopyası vardır. Bu tip Down sendromu, döllenmeden önce yumurta veya sperm gelişmesi sırasında düzensiz hücre bölünmesinden kaynaklanır; Her nasılsa ya yumurta ya da sperm doğru bölünmüyor. Trizomi 21 bozukluğunun neden olduğu Down sendromunun hemen hemen hepsinde, ekstra kromozom, babanın sperminden değil, annenin yumurtasından gelir.
Mosaic Down sendromu bu sendromun nadir bir şeklidir ve vakaların sadece yüzde 1-2'sini oluşturur. İçinde, bir çocuğun hücrelerinin bazıları - fakat hepsi değil - ekstra bir kromozom 21 kopyası vardır. Bu, vücutta bazı hücrelerin normal 46 kromozomu, diğerlerinin ise 47'si olduğu, bazı hücrelerin normal bir kromozom mozaiği oluşturur. Sendrom, yumurta döllendikten sonra anormal hücre bölünmesinden kaynaklanır.
Translokasyon Down sendromu, Down sendromunun nedenlerinden biri olarak bilinen nihai genetik sapmadır. Bu ebeveynden çocuğa geçirilebilecek tek Down sendromu şeklidir. Down sendromu vakalarının sadece yüzde 4'ü bu genetik bozukluğa bağlanabilir ve bunların sadece yarısı kalıtımın sonucudur. Translokasyon vakalarında, ebeveynlerden birinin yeniden düzenlenmiş bazı genetik materyali vardır, ancak hiçbir hücrede fazladan kromozom yoktur. Ebeveynin Down sendromu yoktur, ancak zarar görmüş genetik materyali sendromu geliştirebilecek bir çocuğa geçirebilir. Zarar görmüş genetik materyali olan bir annenin geçme riski yüzde 12, baba ise yüzde 3 şansa sahiptir.
