Karaciğer yetmezliği, organa verilen zararın yanlış çalışmasına ve kapanmasına neden olduğu zaman ortaya çıkar. Akut karaciğer yetmezliği, genellikle aşırı doz veya zehirlenme nedeniyle ortaya çıkan ani bir durumdur. Kronik karaciğer yetmezliği uzun süreli, ilerleyici dejenerasyonun bir sonucudur ve sıklıkla alkol kötüye kullanımı, yetersiz beslenme ve sirozdan kaynaklanır. Karaciğer yetmezliğinin diğer nedenleri arasında hepatit ve hemokromatoz gibi bazı hastalıklar bulunur.
Karaciğer yetmezliğinin bazı nedenleri, organın aşırı yüklenmesine ve kapanmasına neden olan bir kerelik ani durumlardır. Karaciğer yetmezliğinin en sık nedenlerinden biri, bir kişi asetaminofen içeren reçetesiz satılan ağrı kesicilerin çok fazla alması durumunda ortaya çıkan asetaminofen aşırı dozudur. Bazı reçeteli ilaçların ve homeopatik bitkisel takviyelerin karaciğer yetmezliğine neden olduğu bilinmektedir ve karaciğer problemi öyküsü olan herhangi biri tarafından kaçınılması gerekebilir. Zehirli mantarlar gibi toksik maddelerin alınması karaciğeri aşırı yükleyebilir ve karaciğer yetmezliğinin en tehlikeli nedenlerinden biridir.
Akut karaciğer yetmezliğinin aksine, kronik olarak karaciğer yetmezliğinin nedenleri yaşam tarzı alışkanlıkları veya hastalık nedeniyle aylar, yıllar, hatta on yıllar boyunca ortaya çıkabilir. Uzun süreli aşırı alkolizm sık sık kronik karaciğer yetmezliği ile bağlantılıdır, çünkü karaciğerin düzenli olarak aşırı yüklenmesi kalıcı hasara neden olabilir. Alkolizm ve obezite ile bağlantılı dejeneratif bir karaciğer hastalığı olan siroz, organdaki sağlıklı doku yavaşça hasarlı ve işlevsiz skar dokusu ile değiştirildiği için karaciğer yetmezliğine de yol açabilir. Kötü beslenme, karaciğeri gerekli beslenmeden mahrum bırakarak, atık işleme yeteneğini aşındırabilir ve zamanla kalıcı doku hasarına neden olabilir.
Hepatit olarak bilinen viral hastalıklar ailesinin karaciğer yetmezliğinin başlıca nedenlerinden biri olduğu kabul edilir. Hepatit B ve C'nin her ikisi de enfekte olmuş kanla veya vücut sıvısıyla temas yoluyla yayılır ve korunmasız cinsel ilişki, hipodermik iğnelerin paylaşılması, doğum kanalı yoluyla ve nadiren enfekte olmuş kan transfüzyonları yoluyla bulaşabilir. Her iki virüs formu da karaciğeri doğrudan etkiler, karaciğer hastalığı, karaciğer kanseri ve karaciğer yetmezliği için büyük olasılıkla artar. Hepatit A ve E gibi virüsün diğer formları, bazen karaciğer yetmezliğinin potansiyel nedenleri olarak kabul edilir.
Karaciğer yetmezliğinin nadir nedenlerinden biri, genetik olarak kalıtsal bir karaciğer problemi olan hemokromatozdur. Bu durum karaciğerin fazla demiri yiyeceklerden emmesine neden olur. Bu ekstra demir daha sonra karaciğerde depolanır ve siroz gibi kronik karaciğer sorunlarına yol açar. Bu durumun belirtileri, demir birikmesi gözle görülür sorunlara neden olduğunda bir taşıyıcı orta yaşına ulaşana kadar ortaya çıkmayabilir.


