Sıtma, dünyanın birçok tropik ve subtropikal bölgesinde - orak hücre anemi hastalığının yaygın olduğu halklara özgü olan bölgelerde yaygındır. Bu gözlem, orak hücreli anemi ve sıtma arasında bir bağlantı kurulmasına neden oldu. Araştırmacılar ayrıca, asıl hastalık olmayan orak hücre özelliğine sahip kişilerin, sıtma gelişimine, hastalık veya özelliksiz insanlardan daha fazla direnç gösterdiğini, böylece orak hücre anemisi ve sıtma arasında başka bir bağlantı kurduklarını doğruladılar. Bazı bilim adamları da, bu bilginin doğal seleksiyon teorisinin çalışmasını kanıtladığına inanıyor. Vücudun deforme olmuş ya da orak şekilli kırmızı kan hücreleri geliştirebilme yeteneğinin, tropik popülasyonların doğal popülasyonlarını hayatta kalmak için uygun kıldığını öne sürerek orak hücre anemisini ve sıtmayı pozitif bir ışıkla birleştirdiği sonucuna varırlar.
Araştırmacılar, orak hücre özelliğine sahip insanların sıtmaya nasıl daha iyi direnç gösterebileceği tam olarak bilinmemekle birlikte, araştırmacılar bazı faktörlerin rol oynadığına inanmaktadır. Örneğin, özelliği olan bir kişinin kırmızı kan hücreleri, venöz kanda oksijen gerilimi düşük olduğunda, o da damarlardaki kan olan orak olabilir. Kırmızı kan hücrelerinin sıtmaya neden olan parazitlerle enfekte olmasının, düşük oksijen tansiyonuna neden olduğu ve hastalanmaya yol açtığından şüphelenilmektedir. Orak şeklindeki kan hücreleri, bağışıklık sistemi tarafından istilacı olarak görülebilir ve parazitler tamamen istila etme şansına sahip olmadan önce tahrip olabilir. Bazıları ayrıca sıtmadan sorumlu parazitlerin doğrudan orak hücre hücrelerinin içinde yok edilebileceğini öne sürüyor.
Bununla birlikte, bazı insanlar orak hücre anemisi ve sıtma arasındaki bağlantıları tartışmışlardır. Orak hücre özelliğine sahip bir kişinin genellikle sıtmaya karşı genetik bir dirence sahip olması, hastalıktan sorumlu parazite karşı bağışıklık kazandığı anlamına gelmez. Böyle bir bireyin sıtmaya yenik olma ve ondan ölme yüzde 25 veya daha yüksek bir şansı var. Bu, bazı doktorların, araştırmacıların, bilim adamlarının ve tıbbi uzmanların orak hücre anemisi ve sıtmayı birbirine bağlayan doğal seleksiyon teorisini reddetmelerine neden olan birçok gerçeklerden biridir. Doğal seleksiyon, tropik ve subtropik bölgelere özgü popülasyonların, sıtmanın bir zamanlar ılık ve nemli iklimlerde olduğu kadar yaygın olmadığı Avrupa ve Kuzey Amerika gibi bölgelere göçünü göze alamazdı.
Orak hücre hastalığı muzdarip olanlar, sözde evrim korumaları yoluyla ortaya çıkan deforme kırmızı kan hücrelerinin gelişiminden erken ölüyorlar. Orak hücreli anemi ve sıtma arasında doğal ve faydalı bir bağlantıyla ilgili anlaşmazlıklara yol açan bir diğer husus, manyok ve Afrika yamı gibi, tiyosiyanat denilen bir madde bakımından zengin doğal yiyeceklerin Afrika'da zımba olduğu gerçeğidir. Tiyosiyanatın anti-oraklanmaya karşı bir ajan olduğu kanıtlanmıştır ve bu yiyeceklerin zımba olarak yenildiği zamanlarda orak hücre hastalığı neredeyse bilinmiyordu. Eğer orak şeklindeki kan hücreleri sıtmaya karşı korunmada yardımcı olursa, sıtma bölgesinde doğal hastalık önleyici özelliklere sahip yiyeceklerin neden zımba olacağı sorusu bazı kişilerin iki hastalık arasında faydalı olan doğal bir bağlantıdan şüphe etmesine neden olmuştur.
