Wat is xenobiotisch metabolisme?
Xenobiotisch metabolisme verwijst naar de verschillende chemische reacties, metabolische paden genoemd, die een levend organisme gebruikt om chemicaliën te veranderen die normaal niet in een organisme worden aangetroffen als onderdeel van zijn natuurlijke biochemie. Deze chemicaliën, xenobiotica genoemd, kunnen dingen omvatten zoals vergif, drugs en milieuverontreinigende stoffen. Xenobiotisch metabolisme is belangrijk voor het leven, omdat het een organisme in staat stelt vreemde gifstoffen te neutraliseren en te elimineren die anders de chemische processen zouden verstoren die het in leven houden. Het xenobiotische metabolisme van mensen en vele andere vormen van leven is belangrijk op gebieden zoals geneeskunde, landbouw en milieuwetenschappen.
Veel potentieel schadelijke stoffen kunnen geen schade aanrichten door de membranen van cellen, die regelen welke chemicaliën een cel mogen binnendringen en veel xenobiotica fysiek blokkeren. Polaire moleculen, die elektrische dipolen hebben omdat hun elektronen niet gelijkmatig worden verdeeld over de atomen van het molecuul, zijn over het algemeen niet in staat langs het membraan van een cel te komen. Niet-polaire moleculen kunnen echter door het permeabele membraan gaan en de cel in. Xenobiotisch metabolisme beschermt het lichaam tegen deze stoffen met enzymen die reageren met de meeste niet-polaire verbindingen. Deze specialisatie voorkomt dat ze nuttige stoffen aanvallen die deel uitmaken van de normale biochemie van het organisme, polaire verbindingen die met behulp van transporteiwitten door celmembranen kunnen diffunderen.
In de eerste fase van het xenobiotische metabolisme wordt de vreemde stof gemodificeerd door chemische reacties die polaire of reactieve groepen aan zijn moleculen toevoegen. Dit wordt meestal gedaan met enzymen die monooxygenasereacties met zuurstofmoleculen of O2 en waterstof katalyseren, waarbij één atoom zuurstof uit het O2 aan het xenobiotische molecuul wordt toegevoegd en een watermolecuul als bijproduct wordt geproduceerd. De meest prominente groep eiwitten die bij dit stadium betrokken is, is de cytochroom P450-familie, die meer dan 11.500 verschillende eiwitten omvat en aanwezig is in alle vormen van leven op aarde.
Het gemodificeerde xenobioticum wordt vervolgens ontgift door reacties met andere moleculen en combineert daarmee moleculen die xenobiotische conjugaten worden genoemd. Chemicaliën die gewoonlijk in deze fase worden gebruikt, zijn onder meer glycine (C2H5NO2), glutathion (C10H17N3O6S) en glucuronzuur (C6H10O7). Deze moleculen zijn anionisch, wat betekent dat ze meer elektronen bevatten dan protonen en dus een negatieve elektrische lading hebben. Afhankelijk van de betrokken stof kunnen de resulterende conjugaten verdere chemische reacties ondergaan tijdens het ontgiften.
Ten slotte wordt het conjugaat uit de cel uitgescheiden. De negatief geladen anionische groepen zorgen ervoor dat het kan binden aan proteïnetransportmoleculen, die het conjugaat over het celmembraan en uit de cel dragen. Van daaruit kan het xenobioticum verder worden gemetaboliseerd door extracellulaire biochemicaliën of volledig uit het lichaam worden verwijderd in zweet, urine of ontlasting.
In de loop van de tijd kan het xenobiotische metabolisme van opeenvolgende generaties organismen evolueren om meer bescherming te bieden tegen stoffen die ze waarschijnlijk in hun omgeving kunnen tegenkomen, omdat de leden van de soort die het best in staat zijn om ze te overleven overleven en hun medemensen overtreffen. Hierdoor kunnen vele vormen van leven in omgevingen leven of veilig voedsel eten dat dodelijk zou zijn voor andere soorten. Dit kan op zijn beurt de evolutie stimuleren in soorten die toxines produceren voor jacht of defensieve doeleinden, waardoor selectieve druk wordt gecreëerd die organismen het meest effectief bevordert bij het overwinnen van het metabolisme van hun roofdieren of prooi.
Xenobiotisch metabolisme is een belangrijke factor in de landbouw. De reactie van verschillende organismen op xenobiotica beïnvloedt hoe ze worden beïnvloed door landbouwchemicaliën zoals pesticiden. Dit maakt evolutionaire aanpassing aan xenobiotica een grote zorg, omdat ongedierte zoals gewasetende insecten een grotere resistentie tegen pesticiden kunnen ontwikkelen omdat minder resistente leden van een soort uit de genenpool worden geweerd.
Xenobiotisch metabolisme is ook belangrijk in de geneeskunde, omdat de meeste medicijnen xenobiotica zijn. Sommige geneesmiddelen hebben geen medisch effect in de vorm die daadwerkelijk aan de patiënt wordt toegediend en worden actief wanneer ze chemisch worden veranderd door het metabolisme van de patiënt, een proces dat bioactivatie wordt genoemd. Dit wordt meestal gedaan door de moleculen van het geneesmiddel te oxideren en omvat meestal de cytochroom P450-familie. Het kan echter ook betrekking hebben op andere eiwitten zoals epoxidehydrolase, methyltransferase en n-acetyltransferase, die respectievelijk chemische veranderingen veroorzaken, zoals hydrolyse, methylatie en acetylatie. Een veel voorkomende oorzaak van gevaarlijke interacties tussen geneesmiddelen is wanneer een medicijn een effect heeft op het metabolisme van de patiënt dat interfereert met het vermogen van het lichaam om een ander medicijn te metaboliseren, waardoor het laatste onverwerkt kan accumuleren totdat het gevaarlijke niveaus bereikt en de patiënt vergiftigt.