Vad är xenobiotisk metabolism?

Xenobiotisk ämnesomsättning avser de olika kemiska reaktionerna, kallade metaboliska vägar, som en levande organisme använder för att förändra kemikalier som normalt inte finns i en organisme som en del av dess naturliga biokemi. Dessa kemikalier, kallad xenobiotika, kan innehålla saker som gifter, läkemedel och miljöföroreningar. Xenobiotisk ämnesomsättning är viktig för livet, eftersom den tillåter en organisme att neutralisera och eliminera främmande toxiner som annars skulle störa de kemiska processerna som håller den vid liv. Den xenobiotiska metabolismen hos människor och många andra livsformer är viktig inom områden som medicin, jordbruk och miljövetenskap.

Många potentiellt skadliga ämnen förhindras från att skada cellernas membran, som reglerar vilka kemikalier som får komma in i en cell och fysiskt blockera många xenobiotika. Polära molekyler, som har elektriska dipoler eftersom deras elektroner inte är jämnt delade mellan molekylens atomer, kan i allmänhet inte komma förbi en cellmembran. Icke-polära molekyler kan emellertid passera genom det permeabla membranet och in i cellen. Xenobiotisk metabolism skyddar kroppen från dessa ämnen med enzymer som reagerar med de flesta icke-polära föreningar. Denna specialisering förhindrar dem från att attackera användbara ämnen som är en del av organismens normala biokemi, som är polära föreningar som kan diffundera genom cellmembran med hjälp av transportproteiner.

I det första steget av xenobiotisk metabolism modifieras den främmande substansen genom kemiska reaktioner som sätter polära eller reaktiva grupper till dess molekyler. Detta görs vanligtvis med enzymer som katalyserar monooxygenasreaktioner med syre-molekyler, eller O2, och väte, tillsätter en atom syre från O2 till den xenobiotiska molekylen och producerar en molekyl med vatten som en biprodukt. Den mest framstående gruppen av proteiner som är involverad i detta steg är cytokrom P450-familjen, som omfattar mer än 11 ​​500 olika proteiner och finns i alla livsformer på jorden.

Det modifierade xenobiotikumet avgiftas sedan genom reaktioner med andra molekyler och kombineras med dem för att bilda molekyler som kallas xenobiotiska konjugat. Kemikalier som ofta används i denna fas inkluderar glycin (C2H5NO2), glutation (C10H17N3O6S) och glukuronsyra (C6H10O7). Dessa molekyler är anjoniska, vilket betyder att de innehåller fler elektroner än protoner och har sålunda en negativ elektrisk laddning. Beroende på vilket ämne som är involverat kan de resulterande konjugaten genomgå ytterligare kemiska reaktioner under avgiftningen.

Slutligen utsöndras konjugatet från cellen. Dess negativt laddade anjoniska grupper tillåter den att binda med proteintransportmolekyler, som transporterar konjugatet över cellmembranet och ut ur cellen. Därifrån kan xenobiotikum metaboliseras ytterligare av extracellulära biokemikalier eller utvisas från kroppen helt i svett, urin eller avföring.

Med tiden kan den xenobiotiska ämnesomsättningen för efterföljande generationer av organismer utvecklas för att ge ett större skydd mot ämnen som de sannolikt kommer att möta i sin miljö, eftersom de medlemmar av arterna som bäst kan hantera dem leva ut och raser ut sina kamrater. Detta tillåter många livsformer att leva i miljöer eller säkert äta mat som skulle vara dödlig för andra arter. Detta kan i sin tur stimulera utvecklingen hos arter som producerar gifter för jakt eller defensiva syften, vilket skapar selektivt tryck som gynnar organismer som är mest effektiva för att övervinna metabolismen hos deras rovdjur eller rov.

Xenobiotisk ämnesomsättning är en viktig faktor i jordbruket. Reaktionen från olika organismer på xenobiotika påverkar hur de kommer att påverkas av jordbrukskemikalier som bekämpningsmedel. Detta gör evolutionär anpassning till xenobiotika till ett stort problem, eftersom skadedjur som grödätande insekter kan utveckla större resistens mot bekämpningsmedel eftersom mindre resistenta medlemmar av en art vinner ut ur genpoolen.

Xenobiotisk ämnesomsättning är också viktig inom medicinen, eftersom de flesta läkemedel är xenobiotika. Vissa läkemedel har ingen medicinsk effekt i den form som faktiskt administreras till patienten och blir aktiva när de kemiskt förändras av patientens ämnesomsättning, en process som kallas bioaktivering. Detta görs vanligtvis genom oxidation av läkemedlets molekyler och involverar vanligtvis cytokrom P450-familjen. Det kan emellertid också involvera andra proteiner såsom epoxidhydrolas, metyltransferas och n-acetyltransferas, som orsakar kemiska förändringar såsom hydrolys, metylering respektive acetylering. En vanlig orsak till farliga läkemedelsinteraktioner är när ett läkemedel påverkar patientens ämnesomsättning som stör kroppens förmåga att metabolisera ett annat läkemedel, vilket gör att det senare kan ackumuleras obearbetat tills det når farliga nivåer och förgiftar patienten.