Hvad er rationelt stofdesign?
Gennem det meste af medicinsk videnskabs historie er nye lægemidler blevet opdaget gennem en proces med forsøg og fejl eller blot gennem ren held. Efterhånden som efterspørgslen efter nye og mere effektive lægemidler er steget, er en ny metode til udvikling af medikamenter kaldet rationel lægemiddeldesign begyndt at erstatte de gamle metoder. Ved rationel lægemiddeldesign er biologisk aktive forbindelser specifikt designet eller valgt til at arbejde med et specifikt lægemiddelmål. Rationel lægemiddeldesign involverer ofte brugen af molekylær design-software, som forskere bruger til at oprette tredimensionelle modeller af lægemidler og deres biologiske mål. Af denne grund er processen også kendt som computerstøttet medikamentdesign.
Et lægemiddelmål eller et biologisk mål er normalt en af to typer. Den første type er et molekyle i den menneskelige krop, der forårsager sygdom, når det er defekt på en eller anden måde. Det andet er et molekyle fra en sygdomsfremkaldende mikroorganisme. Lægemiddeludvikling involverer at opdage eller designe nye kemiske forbindelser, der interagerer med disse mål på en fordelagtig måde, såsom ved at interagere med kolesterol for at fjerne det fra kroppen eller ved at interagere med en virus for at forårsage dets død.
Ældre metoder til udvikling af nye medicin har adskillige mangler, der gør opdagelse af medikamenter til en dyr forretning. Den nemmeste og hurtigste metode til at udvikle et nyt lægemiddel er simpelthen at opdage gennem ren held at en bestemt forbindelse er biologisk aktiv mod et lægemiddelmål af interesse. Den måske mest berømte sådan hændelse var opdagelsen af penicillin af Alexander Fleming i 1928. Mikrobiologen opdagede det første antibiotikum, da nogle bakteriekulturer, han arbejdede med, blev forurenet med en bakteriedræbende svamp. Naturligvis forekommer denne type tilfældige opdagelser ikke meget ofte, og held er ikke noget, som medicinalfirmaer er afhængige af for udviklingen af nye medicin.
Den mest almindelige metode, der bruges til at udvikle nye medicin, er en langvarig proces, der kaldes kombinatorisk biblioteksscreening. I denne proces dannes et stort antal kemiske forbindelser og screenes derefter for biologisk aktivitet. Hvis en given forbindelse viser tegn på interaktion med et biologisk mål, får den yderligere opmærksomhed og kan udvikles til et nyt lægemiddel. Denne proces kan tage mange år og enorme mængder af penge, selvom selv efter slutningen af udviklingsperioden er lægemidlet måske ikke effektivt nok eller sikkert nok til menneskelig brug.
Rationel lægemiddeldesign er en mere strømlinet proces, der kræver nøje overvejelse af målet for lægemidlet såvel som selve stoffet. Denne metode til lægemiddeldesign bruger specielt udstyr til at undersøge den tredimensionelle struktur af et lægemiddelmål og derefter finde en forbindelse, der kan interagere med målet. Rationel lægemiddeldesign kræver derfor betydelig viden om kemi såvel som biologi, fordi kemiske interaktioner mellem lægemidler og deres mål er det, der bestemmer, om et lægemiddel er biologisk aktivt.
Forbindelser kan findes til test på to måder. Den første involverer brugen af kombinatorisk biblioteksscreening. I dette tilfælde er processen imidlertid strømlinet, fordi forskere, der bruger rationelle lægemiddeldesigningsmetoder, screener biblioteket for forbindelser med en form, der er specifik nok til at interagere med lægemiddelmålet af interesse. Den anden metode involverer den faktiske design af en forbindelse, der kan interagere med målet. Dette kræver overvejelse af den kemiske sammensætning af forbindelsen og viden om, hvilke kemiske grupper forbindelsen kan kræve for at være i stand til at interagere med lægemiddelmålet.
Det første lægemiddel, der blev udviklet ved hjælp af en proces med rationel lægemiddeldesign, var et antiviralt lægemiddel kaldet Relenza®. Dette stof er designet til at interagere med et influenzaprotein kaldet neuraminidase. Uden dette protein kan influenzavirus ikke inficere nye celler; derfor kan behandling med lægemidlet forkorte sygdommens varighed. Andre rationelt designede medikamenter inkluderer HIV-lægemidler såsom ritonavir og indinavir, som begge interagerer med virale proteiner kaldet proteaser.