Vad är rationell läkemedelsdesign?

Genom större delen av medicinvetenskapens historia har nya läkemedel upptäckts genom en process med rättegång eller helt enkelt genom ren tur. När efterfrågan på nya och effektivare läkemedel har ökat har en ny metod för utveckling av läkemedel som kallas rationell läkemedelsdesign börjat ersätta de gamla metoderna. Vid rationell läkemedelsdesign är biologiskt aktiva föreningar specifikt utformade eller valda för att arbeta med ett särskilt läkemedelsmål. Rationell läkemedelsdesign involverar ofta användningen av molekylär designprogramvara, som forskare använder för att skapa tredimensionella modeller av läkemedel och deras biologiska mål. Av detta skäl är processen också känd som datorstödd läkemedelsdesign.

Ett läkemedelsmål, eller biologiskt mål, är vanligtvis en av två typer. Den första typen är en molekyl i människokroppen som orsakar sjukdom när den på något sätt är defekt. Den andra är en molekyl från en sjukdomsframkallande mikroorganism. Läkemedelsutveckling innebär att upptäcka eller designa nya kemiska föreningar som interagerar med dessa mål på ett gynnsamt sätt, till exempel genom att interagera med kolesterol för att ta bort det från kroppen eller genom att interagera med ett virus för att orsaka dess död.

Äldre metoder för att utveckla nya mediciner har flera brister som gör läkemedelsupptäckt till ett dyrt företag. Den enklaste och snabbaste metoden för att utveckla ett nytt läkemedel är helt enkelt att upptäcka, genom ren tur, att en viss förening är biologiskt aktiv mot ett läkemedelsmål av intresse. Kanske den mest kända sådana incidenten var upptäckten av penicillin av Alexander Fleming 1928. Mikrobiologen upptäckte det första antibiotikumet när vissa bakteriekulturer han arbetade med förorenades med en bakteriedödande svamp. Naturligtvis inträffar inte denna typ av slumpupptäckt så ofta, och tur är inte något som läkemedelsföretag litar på för utvecklingen av nya mediciner.

Den vanligaste metoden som används för att utveckla nya mediciner är en lång, storskalig process som kallas kombinatorisk bibliotekscreening. I denna process skapas ett stort antal kemiska föreningar och screenas sedan för biologisk aktivitet. Om en given förening visar tecken på interaktion med ett biologiskt mål får den ytterligare uppmärksamhet och kan utvecklas till ett nytt läkemedel. Denna process kan ta många år och enorma mängder pengar, men till och med i slutet av utvecklingsperioden kanske läkemedlet inte är tillräckligt effektivt eller säkert nog för mänskligt bruk.

Rationell läkemedelsdesign är en mer strömlinjeformad process som kräver noggrann övervägande av målet för läkemedlet såväl som läkemedlet i sig. Denna metod för läkemedelsdesign använder specialutrustning för att undersöka den tredimensionella strukturen för ett läkemedelsmål och sedan hitta en förening som kan interagera med målet. Rationell läkemedelsdesign kräver därför betydande kunskaper om kemi och biologi, eftersom kemiska interaktioner mellan läkemedel och deras mål är det som avgör om ett läkemedel är biologiskt aktivt.

Föreningar kan lokaliseras för testning på två sätt. Den första innebär användning av screening för kombinatorisk bibliotek. I detta fall är processen emellertid effektiviserad eftersom forskare som använder rationella läkemedelsdesignmetoder kommer att screena biblioteket för föreningar med en form som är tillräckligt specifik för att interagera med läkemedelsmålet av intresse. Den andra metoden innebär den faktiska utformningen av en förening som kan interagera med målet. Detta kräver övervägande av den kemiska sammansättningen av föreningen och kunskap om vilka kemiska grupper föreningen kan kräva för att kunna interagera med läkemedelsmålet.

Det första läkemedlet som utvecklades med hjälp av en process med rationell läkemedelsdesign var ett antiviralt läkemedel som heter Relenza®. Detta läkemedel var utformat för att interagera med ett influensaprotein som kallas neuraminidas. Utan detta protein kan influensavirus inte infektera nya celler; därför kan behandling med läkemedlet förkorta sjukdomens varaktighet. Andra rationellt utformade läkemedel inkluderar HIV-läkemedel såsom ritonavir och indinavir, som båda interagerar med virala proteiner som kallas proteaser.