Wat is het ubiquitinatietraject?

Veel van de eiwitten in een cel worden regelmatig gerecycled en dienen als een bron van aminozuren voor nieuwe eiwitsynthese. Ubiquitine is een heel klein eiwit dat zo wordt genoemd omdat het alomtegenwoordig is in eukaryotische cellen en een sterk vergelijkbare structuur heeft tussen sterk verschillende organismen. Het functioneert als een tag die zich aan eiwitten hecht om ze te richten, in het algemeen voor afbraak. Het proces van het toevoegen van dit label aan de beoogde eiwitten staat bekend als de ubiquitineringsroute. Vervolgens worden deze eiwitten in kleine stukjes afgebroken in een structuur die bekend staat als een proteasoom.

Eiwitten zijn moleculen die zijn samengesteld uit eenheden aminozuren die aan elkaar zijn geregen door peptidebindingen. Ze kunnen veel modificaties ondergaan, waarvan er één verbindingen heeft aan het begin of einde van het eiwitmolecuul. Veel eiwitten zijn enzymen, die reacties versnellen. Eén type enzym is een protease, dat andere eiwitten onder specifieke en sterk gereguleerde omstandigheden afbreekt. Het ubiquitinatiepad omvat de activiteit van proteasen.

Ubiquitin is een altijd aanwezig molecuul in hogere organismen. Het wordt niet gevonden in bacteriën. Dit kleine eiwit zit in cellen. Het heeft een ongewoon hoog aantal moleculen van het aminozuur lysine en er zijn zeven van deze verbindingen aanwezig.

Origineel werk aan ubiquitine suggereerde dat doeleiwitten, vooral diegene die defect waren, aan een bepaald lysinemolecuul op dit eiwitlabel bonden. Het is nu bekend dat af te breken eiwitten kunnen binden aan verschillende lysinegroepen of zelfs aan de eindgroep van dit altijd aanwezige eiwit. Het proces van de binding van het eiwit aan ubiquitine om het proces van ubiquitinatie te starten, is energie-intensief. Normaal gesproken geeft de splitsing van een peptidebinding energie af. In dit geval maakt het gebruik van een molecuul van de energievaluta adenosine trifosfaat (ATP) van de cel.

Het ubiquitinatietraject is complex. Zelfs de binding van ubiquitine aan het beoogde eiwit omvat drie verschillende enzymen. Men activeert de ubiquitine en staat bekend als E1. Er zijn tientallen verschillende soorten enzymen betrokken bij stap twee, bekend als E2, waarin de geactiveerde ubiquitine is bevestigd aan een conjugerend enzym. Stap 3 gebruikt een van de honderden verschillende soorten enzymen die verschillende af te breken eiwitten herkennen en hecht het doeleiwit aan een lysinegroep op het ubiquitinemolecuul.

Ubiquitinatie vindt plaats in een complex dat een proteasoom wordt genoemd. Dit is een grote structuur waarin proteasen het ubiquitinyleerde eiwit afbreken. Het wordt opgesplitst in kleinere fragmenten van aminozuren die bekend staan ​​als peptiden. Deze stukjes kunnen gemakkelijk worden afgebroken tot hun samenstellende aminozuren door peptidasen en worden gebruikt als een aminozuurbron om nieuwe eiwitten te synthetiseren. In sommige gevallen produceert het proces actieve peptiden die betrokken zijn bij het cellulaire metabolisme.

De ontdekking dat de ubiquitineringsroute ertoe leidde dat de eiwitten in het proteasoom werden afgebroken, was baanbrekend werk. Het verdiende de Nobelprijs voor scheikunde voor de drie betrokken wetenschappers. Naarmate er meer onderzoek is gedaan naar dit proces, is het veel gecompliceerder gebleken dan oorspronkelijk gedacht. Aan eiwitten kan ubiquitine worden toegevoegd in een reeks modes, zoals in een keten. Dit proces heeft implicaties voor het hele spectrum van fysiologie, infectieziekten en genetische aandoeningen.