Wat zijn amyloïde fibrillen?
Amyloïde fibrillen zijn draadachtige eiwitaggregaten die onoplosbaar zijn en bestand zijn tegen proteaseactiviteit. Afhankelijk van het eiwit waaruit de fibrillen bestaan, kunnen amyloïde structuren zich op verschillende plaatsen in het lichaam ophopen, waaronder de hersenen, gewrichten en alvleesklier. Uitgebreid genetisch, pathologisch en biochemisch bewijs geeft aan dat de accumulatie van amyloïde fibrillen in weefsels betrokken is bij tal van ziekten, waaronder Alzheimer, Parkinson, type 2 diabetes en prionziekte. De hersenen van Alzheimer-patiënten vertonen bijvoorbeeld plaques van amyloïde fibrillen gevormd uit beta-amyloïde eiwit.
Ongeveer 30 eiwitten vormen amyloïde fibrillen bij mensen; ze zijn niet aan elkaar gerelateerd en delen geen gemeenschappelijke structuur of sequentie-overeenkomst. Ze zijn echter allemaal gevouwen op een manier die verschilt van normale eiwitvouwpatronen, met dezelfde structuur die altijd in de kern van een fibril wordt gevonden. Eiwitten die amyloïde fibrillen vormen bij menselijke ziekten omvatten lichte ketens van immunoglobuline, gelsolin, procalcitonine, beta-amyloïde eiwit, serum amyloïde A-eiwit, beta 2-microglobuline, transthyretine en prioneiwit.
Ongeacht de betrokken eiwitten hebben amyloïde fibrillen karakteristieke structurele eigenschappen, in het bijzonder hun quaternaire cross-beta-sheetstructuur. Enkele eiwitten worden ingebouwd in lange filamenten die naast elkaar in linten worden gekoppeld. Deze stapels bèta-vellen, nauw verbonden door waterstofbruggen, lopen loodrecht op de lange as van de fibril.
Deze onderscheidende structuur kan het gevolg zijn van de sterke lading die door de bouwstenen van de fibrillen wordt gedragen. Eiwitten met glutamine-rijke sequenties zijn belangrijk bij de prionziekten en de ziekte van Huntington. De glutaminen kunnen de bèta-plaatstructuur schoren door waterstofbruggen op het strand tussen de amidecarbonylen en stikstofatomen te vormen. In andere eiwitten, zoals het met Alzheimer geassocieerde bèta-ameloïde eiwit, wordt gedacht dat hydrofobe associatie de structuur bij elkaar houdt.
Amyloïde fibrillen zijn een gevolg van problemen bij de zelfassemblage van eiwitten en lijken een gevolg te zijn van het verouderingsproces. De overgrote meerderheid van ziekten veroorzaakt door amyloïde structuren worden aangetroffen bij oudere patiënten. Er werd ooit geloofd dat ameloïde fibrillen inert zijn, met celbeschadigende toxische tussenproducten tijdens hun vorming die de celbeschadiging veroorzaken. Onderzoek heeft echter aangetoond dat de vezels zelf eigenlijk giftig zijn, vooral wanneer ze in kortere stukjes zijn gefragmenteerd. Het is niet precies bekend hoe de vezels giftig zijn voor cellen of waarom de kortere vezels giftiger zijn, maar een mogelijkheid is dat hun kleine grootte het gemakkelijker maakt om cellen binnen te komen.
Deze fibrillen hebben een karakteristiek recht, onvertakt uiterlijk wanneer waargenomen met behulp van elektronenmicroscopie. Ze worden meestal indirect geïdentificeerd met behulp van fluorescerende kleurstoffen, vlekpolarimetrie, circulair dichroïsme of Fourier-transformatie-infraroodspectroscopie. Een röntgendiffractieanalyse kan worden gebruikt om de aanwezigheid van de cross-beta wervelkolomstructuur direct te bepalen door karakteristieke verstrooiingsdiffractiesignalen.