Co jsou to amyloidní fibrily?

Amyloidní fibrily jsou vláknité proteinové agregáty, které jsou nerozpustné a odolné vůči proteázové aktivitě. V závislosti na proteinu tvořícím fibrily se mohou amyloidní struktury akumulovat na různých místech v těle, včetně mozku, kloubů a slinivky břišní. Rozsáhlé genetické, patologické a biochemické důkazy naznačují, že hromadění amyloidních fibril v tkáních se podílí na řadě chorob, včetně Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, diabetu typu 2 a prionové choroby. Například mozky pacientů s Alzheimerovou chorobou vykazují plaky amyloidních fibril vytvořených z beta-amyloidního proteinu.

Přibližně 30 proteinů vytváří u lidí amyloidní fibrily; nesouvisí a nesdílejí společnou strukturu nebo podobnost sekvence. Všechny z nich jsou však složeny způsobem, který se liší od normálních vzorců skládání proteinů, se stejnou strukturou vždy nalezenou v jádru fibril. Mezi proteiny, které vytvářejí amyloidní fibrily u lidských onemocnění, patří imunoglobulinové lehké řetězce, gelsolin, prokalcitonin, beta-amyloidní protein, sérový amyloidový A protein, beta 2-mikroglobulin, transtyretin a prionový protein.

Bez ohledu na použité proteiny mají amyloidní fibrily charakteristické strukturální vlastnosti, zejména jejich kvartérní strukturu s křížovým beta-listem. Jednotlivé proteiny se zabudují do dlouhých vláken, která se spojují vedle sebe do stuh. Tyto stohy beta-listů, pevně spojené vodíkovými vazbami, probíhají kolmo k dlouhé ose vlákna.

Tato výrazná struktura by mohla být výsledkem silného náboje neseného stavebními bloky fibril. Proteiny se sekvencemi bohatými na glutamin jsou důležité u prionových chorob a Huntingtonovy choroby. Glutaminy mohou zpevnit strukturu beta-listu tím, že vytvářejí vnitřní vodíkové vazby mezi amidovými karbonyly a nitrogeny. U jiných proteinů, jako je beta-ameloidní protein spojený s Alzheimerovou chorobou, se předpokládá, že hydrofobní asociace drží strukturu pohromadě.

Amyloidní fibrily jsou výsledkem problémů při samoskládání proteinu a zdá se, že jsou výsledkem procesu stárnutí. Převážná většina nemocí způsobených amyloidními strukturami se vyskytuje u starších pacientů. Kdysi se věřilo, že ameloidní fibrily jsou inertní a toxické meziprodukty poškozující buňky během jejich formování způsobují poškození buněk. Výzkum však ukázal, že vlákna samotná jsou ve skutečnosti toxická, zejména pokud jsou roztříštěna na kratší kousky. Není přesně známo, jak jsou vlákna pro buňky toxická nebo proč jsou kratší vlákna toxičtější, ale jednou z možností je, že jejich malá velikost usnadňuje vstup do buněk.

Tyto fibrily mají při pozorování elektronovou mikroskopií charakteristický rovný, nerozvětvený vzhled. Obvykle se identifikují nepřímo pomocí fluorescenčních barviv, polarizační barvení, cirkulárního dichroismu nebo infračervené spektroskopie Fourierovy transformace. Rentgenová difrakční analýza může být použita k přímému stanovení přítomnosti struktury páteře cross-beta charakteristickými rozptylovými difrakčními signály.