Hvad er amyloidfibriller?
Amyloidfibriller er trådlignende proteinaggregater, der er uopløselige og resistente over for protease-aktivitet. Afhængigt af proteinets sammensætning af fibrillerne kan amyloidstrukturer akkumuleres på forskellige steder i kroppen, inklusive hjernen, leddene og bugspytkirtlen. Ekstensivt genetisk, patologisk og biokemisk bevis tyder på, at akkumulering af amyloidfibriller i væv er involveret i adskillige sygdomme, herunder Alzheimers, Parkinsons, type 2-diabetes og prionsygdom. F.eks. Viser hjernerne fra Alzheimers patienter plaques af amyloidfibriller dannet af beta-amyloidprotein.
Cirka 30 proteiner danner amyloide fibriller hos mennesker; de er ikke beslægtede og deler ikke en fælles struktur eller sekvenslighed. Alle er imidlertid foldet på en måde, der adskiller sig fra normale proteinfoldningsmønstre, med den samme struktur, der altid findes i kernen af en fibril. Proteiner, der danner amyloidfibriller i humane sygdomme, inkluderer immunoglobulin-lette kæder, gelsolin, procalcitonin, beta-amyloidprotein, serumamyloid A-protein, beta 2-mikroglobulin, transthyretin og prionprotein.
Uanset de involverede proteiner har amyloidfibriller karakteristiske strukturelle egenskaber, især deres tvær-beta-ark kvartære struktur. Enkeltproteiner bygger i lange filamenter, der forbinder side om side til bånd. Disse stabler af beta-ark, tæt forbundet med brintbindinger, kører vinkelret på fibrilens lange akse.
Denne karakteristiske struktur kan være resultatet af den stærke ladning, som bæres af fibrillenes byggesten. Proteiner med glutamin-rige sekvenser er vigtige i prionsygdomme og Huntingtons sygdom. Glutaminerne kan afstive beta-arkstrukturen ved at danne intrastrandbrintbindinger mellem amidcarbonylerne og nitrogenerne. I andre proteiner, såsom det Alzheimers-associerede beta-ameloide protein, antages hydrofob tilknytning at holde strukturen sammen.
Amyloidfibriller er et resultat af problemer med proteinindsamling og ser ud til at være et resultat af aldringsprocessen. Langt de fleste sygdomme forårsaget af amyloidstrukturer findes hos ældre patienter. Det blev engang antaget, at ameloide fibriller er inerte, med celleskadelige toksiske mellemprodukter under deres dannelse, der forårsager celleskadene. Forskning har imidlertid vist, at fibrene i sig selv er giftige, især når de fragmenteres i kortere stykker. Det vides ikke nøjagtigt, hvordan fibrene er giftige for celler, eller hvorfor de kortere fibre er mere giftige, men en mulighed er, at deres lille størrelse gør det lettere at komme ind i celler.
Disse fibriller har et karakteristisk lige, uforgrenet udseende, når de observeres ved elektronmikroskopi. De identificeres normalt indirekte ved anvendelse af fluorescerende farvestoffer, pletpolarimetri, cirkulær dikroisme eller Fourier-transform infrarød spektroskopi. En røntgenstrålediffraktionsanalyse kan bruges til direkte at bestemme tilstedeværelsen af tværbet-rygsøjlestrukturen ved karakteristiske spredningsdiffraktionssignaler.