Vad är amyloidfibriller?
Amyloidfibriller är trådliknande proteinaggregat som är olösliga och resistenta mot proteasaktivitet. Beroende på proteinets sammansättning av fibrillerna kan amyloidstrukturer ackumuleras på olika platser i kroppen, inklusive hjärnan, lederna och bukspottkörteln. Omfattande genetiska, patologiska och biokemiska bevis tyder på att ansamlingen av amyloidfibriller i vävnader är involverad i många sjukdomar, inklusive Alzheimers, Parkinsons, typ 2-diabetes och prionsjukdom. Till exempel visar hjärnorna hos Alzheimers patienter plack av amyloidfibriller bildade av beta-amyloidprotein.
Cirka 30 proteiner bildar amyloida fibriller hos människor; de är inte besläktade och delar inte en gemensam struktur eller sekvenslikhet. Alla är emellertid vikta på ett sätt som skiljer sig från normala proteinviktsmönster, med samma struktur som alltid finns i kärnan i en fibril. Proteiner som bildar amyloidfibriller vid mänskliga sjukdomar inkluderar immunoglobulin-lätta kedjor, gelsolin, procalcitonin, beta-amyloidprotein, serumamyloid A-protein, beta 2-mikroglobulin, transthyretin och prionprotein.
Oavsett vilka proteiner som är involverade har amyloidfibriller karaktäristiska strukturella egenskaper, särskilt deras kors-beta-ark-kvartära struktur. Enstaka proteiner byggs in i långa filament som länkar sida vid sida till band. Dessa staplar med beta-ark, tätt förbundna med vätebindningar, löper vinkelrätt mot fibrilens långa axel.
Denna distinkta struktur kan vara resultatet av den starka laddningen som bärs av fibrillernas byggstenar. Proteiner med glutaminrika sekvenser är viktiga vid prionsjukdomarna och Huntingtons sjukdom. Glutaminerna kan stödja beta-arkstrukturen genom att bilda intrastrandvätebindningar mellan amidkarbonylerna och kväven. I andra proteiner, såsom det Alzheimers-associerade beta-ameloidproteinet, tros hydrofob förening hålla strukturen samman.
Amyloidfibriller är ett resultat av problem vid självmontering av proteiner och verkar vara ett resultat av åldringsprocessen. De allra flesta sjukdomar orsakade av amyloida strukturer finns hos äldre patienter. Det antogs en gång att ameloida fibriller är inerta, med cellskadliga toxiska mellanprodukter under deras bildning som orsakade cellskadorna. Forskning har emellertid visat att fibrerna själva är giftiga, särskilt när de är fragmenterade i kortare bitar. Det är inte känt exakt hur fibrerna är giftiga för celler eller varför de kortare fibrerna är mer giftiga, men en möjlighet är att deras små storlek gör det lättare att komma in i celler.
Dessa fibriller har ett karakteristiskt rakt, ogrenat utseende när de observeras genom elektronmikroskopi. De identifieras vanligtvis indirekt med hjälp av fluorescerande färgämnen, fläckpolarimetri, cirkulär dikroism eller Fourier-transform infraröd spektroskopi. En röntgendiffraktionsanalys kan användas för att direkt bestämma närvaron av kors-beta-ryggstrukturen genom karakteristiska spridningsdiffraktionssignaler.