Hva er amyloidfibriller?

Amyloidfibriller er trådlignende proteinaggregater som er uoppløselige og resistente mot proteaseaktivitet. Avhengig av proteinet som består av fibrillene, kan amyloide strukturer akkumuleres på forskjellige steder i kroppen, inkludert hjernen, leddene og bukspyttkjertelen. Omfattende genetisk, patologisk og biokjemisk dokumentasjon indikerer at akkumulering av amyloidfibriller i vev er involvert i mange sykdommer, inkludert Alzheimers, Parkinsons, diabetes type 2 og prionsykdom. For eksempel viser hjernen til Alzheimers pasienter plaketter av amyloidfibriller dannet fra beta-amyloidprotein.

Omtrent 30 proteiner danner amyloide fibriller hos mennesker; de er ikke relatert og deler ikke en felles struktur eller sekvenslikhet. Alle av dem er imidlertid brettet på en måte som skiller seg fra normale proteinfoldingsmønstre, med den samme strukturen som alltid finnes i kjernen av en fibril. Proteiner som danner amyloidfibriller ved menneskelige sykdommer inkluderer lette kjeder fra immunoglobulin, gelsolin, procalsitonin, beta-amyloidprotein, serumamyloid A-protein, beta 2-mikroglobulin, transthyretin og prionprotein.

Uansett proteiner som er involvert, har amyloidfibriller karakteristiske strukturelle egenskaper, spesielt deres kvartærstruktur på tvers av beta-arket. Enkeltproteiner bygger seg inn i lange filamenter som kobler side om side til bånd. Disse stablene med beta-ark, tett forbundet med hydrogenbindinger, går vinkelrett på fibrilens lange akse.

Denne særegne strukturen kan være resultatet av den sterke ladningen som fibrene bygger på. Proteiner med glutaminrike sekvenser er viktige ved prionsykdommene og Huntingtons sykdom. Glutaminene kan avstive beta-arkstrukturen ved å danne intrastrand-hydrogenbindinger mellom amidkarbonylene og nitrogenene. I andre proteiner, som det Alzheimers-assosierte beta-ameloide proteinet, antas hydrofob tilknytning å holde strukturen sammen.

Amyloidfibriller er et resultat av problemer med proteinmontering og ser ut til å være et resultat av aldringsprosessen. De aller fleste sykdommer forårsaket av amyloide strukturer finnes hos eldre pasienter. Det ble en gang antatt at ameloide fibriller er inerte, med celleskadelige toksiske mellomprodukter under dannelsen som forårsaker celleskadene. Forskning har imidlertid vist at fibrene i seg selv faktisk er giftige, spesielt når de er fragmentert i kortere biter. Det er ikke kjent nøyaktig hvordan fibrene er giftige for celler eller hvorfor de kortere fibrene er mer giftige, men en mulighet er at deres lille størrelse gjør det lettere å komme inn i celler.

Disse fibrillene har et karakteristisk rett, uforgrenet utseende når de observeres ved elektronmikroskopi. De identifiseres vanligvis indirekte ved bruk av lysstofffargestoffer, flekkpolarimetri, sirkulær dikroisme eller Fourier-transform infrarød spektroskopi. En røntgenstrålediffraksjonsanalyse kan brukes til direkte å bestemme tilstedeværelsen av kryss-beta-ryggradsstrukturen ved karakteristiske spredningsdiffraksjonssignaler.