Wat zijn Caspase-remmers?
Caspasen zijn een complexe groep enzymen die apoptose veroorzaken, ook bekend als geprogrammeerde celdood. Een natuurlijke groep caspaseremmer enzymen wordt geactiveerd door de splitsing van een extra klasse caspasen. Een ander type remmer dat van nature wordt aangetroffen, is dat van virussen die ze gebruiken als onderdeel van hun infectieproces. Onderzoekers gebruiken vaak caspaseremmers in studies van celbiologie en biochemie om een bepaald type caspase te proberen te remmen om de effecten op celdood te zien in afwezigheid van zijn activiteit. Dergelijke remmers zijn ook van belang als potentiële klinische geneesmiddelen.
Het enorme belang van caspases heeft hen tot doelwit gemaakt van een enorme hoeveelheid onderzoek in de biochemie en celbiologie. Het is een veel voorkomende benadering in de enzymologie om een remmer tegen een bepaald enzym te gebruiken en vervolgens naar veranderingen te zoeken zodra het onderzochte enzym geen activiteit meer heeft. Sommige remmers worden verkregen uit natuurlijke bronnen, terwijl andere specifiek zijn ontworpen om zich op de specifieke enzymen te richten. Er is een breed scala aan apoptose-remmers in de handel verkrijgbaar.
Veel natuurlijke enzymremmers zijn korte ketens van aminozuren, bekend als peptiden. Het veld van peptidomimetica maakt de synthese mogelijk van verbindingen die structureel vergelijkbaar zijn met natuurlijke peptiden, maar ook ongebruikelijke kenmerken hebben. Een groep caspaseremmers heeft een sequentie die wordt gesplitst door bepaalde caspasen. Het is gekoppeld aan een fluorescerend label, zodat de activiteit van het enzym kan worden gedetecteerd wanneer de specifieke caspase actief is.
Met behulp van dergelijke testen werd gedacht dat groepen caspaseremmers specifiek waren voor de individuele vormen van caspases die werden bestudeerd. Uit gedetailleerd onderzoek met deze remmers bleek dat veel van de verbindingen niet zo specifiek waren als eerder gedacht. Bij de concentraties die werden gebruikt in testen in celbiologie-experimenten bleken ook andere vormen van caspasen die niet het doelenzym waren, geremd te zijn. Onderzoek waaruit bleek dat effecten te wijten waren aan een specifieke caspase, moest opnieuw worden geëvalueerd.
Een aantal verschillende caspaseremmers zijn getest in klinische onderzoeken voor verschillende aandoeningen. De resultaten zijn veelbelovend wanneer mensen met leverschade zijn behandeld met een dergelijke remmer en het heeft de dood van levercellen vertraagd. Een ander voorbeeld is dat van patiënten die zuurstof en bloed naar de hersenen hadden afgesneden. Experimenteel gebruik van een caspaseremmer bleek in dergelijke gevallen weefselbeschadiging te helpen voorkomen.
Geprogrammeerde celdood kan een afweermechanisme zijn om cellen te doden in plaats van ze te laten infecteren door micro-organismen. Bepaalde soorten virussen, zoals de koepokken, gebruiken caspaseremmers om te voorkomen dat de doelcellen apoptose ondergaan. Hierdoor kunnen ze met succes de cellen binnendringen.