Wat is polyglutamine?
Polyglutamine (polyQ) is een deel van een eiwit dat een lang segment van glutamine-aminozuren bevat, normaal variërend van 10 tot 40 glutamine-residuen. Wanneer het polyglutamine-kanaal, soms de polyglutamine-staart genoemd, abnormaal lang is, kan dit bij sommige personen tot neurodegeneratieve ziekte leiden. Enkele van de belangrijkste ziekten die het gevolg zijn van deze afwijking zijn de ziekte van Huntington, de Kennedy-ziekte, het Haw River-syndroom en verschillende spinocerebellaire ataxieën.
De vorming van een ongewoon lang polyglutamine-kanaal wordt vaak veroorzaakt door genetische mutaties. Veel van deze mutaties zijn geërfd; De ziekte van Kennedy is bijvoorbeeld X-gebonden recessief, wat betekent dat de genmutatie van de ziekte zich op het X-chromosoom bevindt en dat een individu twee kopieën van het gen moet hebben om de ziekte te ontwikkelen. De andere veel voorkomende neurodegeneratieve ziekten die worden veroorzaakt door een langere lengte van het polyQ-kanaal zijn autosomaal dominant, wat betekent dat het gen aanwezig is op een niet-geslachts chromosoom en dat het individu slechts één kopie van het gen nodig heeft om de ziekte te ontwikkelen.
Genetische mutaties omvatten vaak overmatige herhalingen van de drie-nucleotidesequentie van cytidine-adenosine-guanosine (CAG). Deze drieling, bekend als CAG-herhalingen, codeert voor elke toevoeging van één glutamine-residu aan de polyglutamine-staart. Wanneer er te veel herhalingen zijn, wordt de staart te lang, waardoor problemen ontstaan voor het eiwitmolecuul en uiteindelijk voor het lichaam als geheel. Het aantal extra CAG-herhalingen varieert voor elke ziekte, en sommige personen met een hoog aantal CAG-herhalingen ontwikkelen uiteindelijk geen enkele vorm van neurodegeneratieve ziekte, wat aangeeft dat er een zekere mate van kans of omgevingsfactoren zijn die bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte.
Lange polyQ-staarten kunnen een aantal hoofdproblemen in het lichaam veroorzaken. Ten eerste kunnen ze interfereren met de functie of vorm van de eiwitten waaraan ze zijn gehecht. Extra glutamine-residuen kunnen ervoor zorgen dat een eiwit vaak verkeerd wordt gevouwen, waardoor het vermogen om normaal in een cel te functioneren wordt belemmerd. Bovendien kunnen abnormale polyglutamine-staarten voorkomen dat deze defecte eiwitten worden gefixeerd of vernietigd door de interne afweermechanismen van de cel, waardoor hun schadelijke effecten verslechteren.
Ten tweede, zelfs wanneer de enzymen van de cellen in staat zijn om de eiwitten te corrigeren door de overtollige polyglutamine-eenheden af te knippen, kunnen de eenheden vaak aggregeren in eiwitklitten. Deze klitten kunnen niet alleen normale celprocessen in de weg staan, maar ze kunnen ook onbedoeld andere eiwitten en moleculen in de val lokken, waardoor de cel verder wordt beschadigd. Elk van de verschillende neurodegeneratieve ziekten komt voort uit een iets ander mechanisme, maar alle bevatten een bepaald niveau van abnormale polyglutamine-staartlengte die de zenuwcellen beschadigt.