Hva er polyglutamin?

Polyglutamin (polyQ) er en del av et protein som inneholder et langt segment av glutaminaminosyrer, vanligvis fra 10 til 40 glutaminrester. Når polyglutamin-kanalen, noen ganger kalt polyglutamin-halen, er unormalt lang, kan det føre til nevrodegenerativ sykdom hos noen individer. Noen av de viktigste sykdommene som følger av denne abnormiteten inkluderer Huntington sykdom, Kennedy sykdom, Haw River syndrom og forskjellige spinocerebellare ataksier.

Dannelsen av en uvanlig lang polyglutaminkanal er ofte forårsaket av genetiske mutasjoner. Mange av disse mutasjonene arves; Kennedy-sykdom er for eksempel X-koblet recessiv, noe som betyr at sykdomsgenmutasjonen er lokalisert på X-kromosomet og at en person må ha to kopier av genet for å utvikle sykdommen. De andre vanlige nevrodegenerative sykdommer forårsaket av økt polyQ-kanallengde er autosomalt dominerende, noe som betyr at genet er til stede på et ikke-kjønnskromosom, og at individet bare trenger en kopi av genet for å utvikle sykdommen.

Genetiske mutasjoner inkluderer ofte overflødig repetisjon av den tre-nukleotidsekvensen til cytidin-adenosin-guanosin (CAG). Disse trillingene, kjent som CAG-repetisjoner, koder hver for tilsetning av en glutaminrest til polyglutamin halen. Når det er for mange gjentakelser, blir halen for lang, noe som skaper problemer for proteinmolekylet og til slutt for kroppen som helhet. Antall ekstra CAG-repetisjoner varierer for hver sykdom, og noen individer med et høyt antall CAG-repetisjoner ender ikke opp med å utvikle noen form for nevrodegenerativ sykdom, noe som indikerer at det er en viss grad av sjanse eller miljøfaktorer som bidrar til sykdomsutvikling.

Lange polyQ haler kan skape et par hovedproblemer i kroppen. For det første kan de forstyrre funksjonen eller formen til proteinene de er bundet til. Ekstra glutaminrester kan ofte føre til at protein blir feilfoldet, noe som hindrer dens evne til å fungere normalt i en celle. I tillegg kan unormale polyglutaminhaler forhindre at disse fungerende proteinene fikses eller ødelegges av cellens indre forsvarsmekanismer, og forverrer deres skadelige effekter.

For det andre, selv når celleens enzymer er i stand til å korrigere proteinene ved å snippe av overskytende polyglutaminenheter, kan enhetene ofte aggregeres i proteinfloker. Ikke bare kan disse sammenfiltringene komme i veien for normale celleprosesser, men de kan også utilsiktet felle andre proteiner og molekyler og ytterligere skade cellen. Hver av de forskjellige nevrodegenerative sykdommer oppstår fra en litt annen mekanisme, men alle inkluderer et visst nivå av unormal polyglutamin halelengde som skader nervecellene.