Vad är polyglutamin?
Polyglutamin (polyQ) är en del av ett protein som innehåller ett långt segment av glutaminaminosyror, normalt mellan 10 och 40 glutaminrester. När polyglutaminkanalen, ibland kallad polyglutaminsvansen, är onormalt lång, kan det leda till neurodegenerativ sjukdom hos vissa individer. Några av de största sjukdomarna som härrör från denna abnormitet inkluderar Huntington sjukdom, Kennedy sjukdom, Haw River syndrom och olika spinocerebellära ataxier.
Bildningen av en ovanligt lång polyglutamin-kanal orsakas ofta av genetiska mutationer. Många av dessa mutationer ärvs; Kennedy-sjukdomen är till exempel X-länkad recessiv, vilket innebär att sjukdomsgenmutationen är belägen på X-kromosomen och att en individ måste ha två kopior av genen för att utveckla sjukdomen. De andra vanliga neurodegenerativa sjukdomarna orsakade av ökad polyQ-kanalens längd är autosomalt dominerande, vilket innebär att genen är närvarande på en kromosom som inte är kön och att individen endast behöver en kopia av genen för att utveckla sjukdomen.
Genetiska mutationer inkluderar ofta överskott av upprepning av den tre-nukleotidsekvensen av cytidin-adenosin-guanosin (CAG). Dessa tripletter, kända som CAG-upprepningar, varje kod för tillsats av en glutaminrest till polyglutaminsvansen. När det finns för många upprepningar blir svansen för lång, vilket skapar problem för proteinmolekylen och i slutändan för kroppen som helhet. Antalet ytterligare CAG-upprepningar varierar för varje sjukdom, och vissa individer med ett stort antal CAG-upprepningar slutar inte med att utveckla någon form av neurodegenerativ sjukdom, vilket indikerar att det finns en viss chans eller miljöfaktorer som bidrar till sjukdomens utveckling.
Långa polyQ-svansar kan skapa ett par huvudproblem i kroppen. Först kan de störa funktionen eller formen på proteinerna till vilka de är bundna. Extra glutaminrester kan ofta orsaka att ett protein missfällas, vilket hindrar dess förmåga att fungera normalt i en cell. Dessutom kan onormala svansar av polyglutamin förhindra att dessa funktionsfria proteiner fixeras eller förstörs av cellens interna försvarsmekanismer, vilket förvärrar deras skadliga effekter.
För det andra, även när cellens enzymer kan korrigera proteinerna genom att avskilja överskottet av polyglutaminenheter, kan enheterna ofta samlas i proteinfiltringar. Inte bara kan dessa trasslar komma i vägen för normala cellprocesser, utan de kan också oavsiktligt fånga andra proteiner och molekyler, vilket ytterligare skadar cellen. Var och en av de olika neurodegenerativa sjukdomarna uppstår från en något annorlunda mekanism, men alla inkluderar en viss nivå av onormal polyglutaminsvanslängd som skadar nervcellerna.