Che cos'è la poliglutamina?
La poliglutamina (polyQ) è una porzione di una proteina che contiene un lungo segmento di aminoacidi glutammici, che normalmente vanno dai 10 ai 40 residui di glutammina. Quando il tratto di poliglutamina, a volte chiamato coda di poliglutamina, è anormalmente lungo, può portare a malattie neurodegenerative in alcuni individui. Alcune delle principali malattie che derivano da questa anomalia includono la malattia di Huntington, la malattia di Kennedy, la sindrome del fiume Haw e varie atassie spinocerebellari.
La formazione di un tratto insolitamente lungo di poliglutamina è spesso causata da mutazioni genetiche. Molte di queste mutazioni sono ereditate; La malattia di Kennedy, ad esempio, è recessiva legata all'X, il che significa che la mutazione del gene della malattia si trova sul cromosoma X e che un individuo deve possedere due copie del gene per sviluppare la malattia. Le altre malattie neurodegenerative comuni causate dall'aumento della lunghezza del tratto polyQ sono autosomiche dominanti, il che significa che il gene è presente su un cromosoma non sessuale e che l'individuo ha bisogno di una sola copia del gene per sviluppare la malattia.
Le mutazioni genetiche spesso includono ripetizioni in eccesso della sequenza a tre nucleotidi di citidina-adenosina-guanosina (CAG). Queste terzine, note come ripetizioni CAG, ogni codice per l'aggiunta di un residuo di glutammina alla coda di poliglutamina. Quando ci sono troppe ripetizioni, la coda diventa troppo lunga, creando problemi per la molecola proteica e, in definitiva, per il corpo nel suo insieme. Il numero di ripetizioni CAG aggiuntive varia per ogni malattia e alcune persone con un numero elevato di ripetizioni CAG non finiscono per sviluppare alcuna forma di malattia neurodegenerativa, indicando che esiste un certo grado di probabilità o fattori ambientali che contribuiscono allo sviluppo della malattia.
Le code polyQ lunghe possono creare un paio di problemi principali all'interno del corpo. In primo luogo, possono interferire con la funzione o la forma delle proteine a cui sono attaccate. I residui di glutammina extra possono spesso causare malfunzionamenti di una proteina, ostacolando la sua capacità di funzionare normalmente all'interno di una cellula. Inoltre, le code di poliglutamina anomale possono impedire che queste proteine malfunzionanti vengano riparate o distrutte dai meccanismi di difesa interna della cellula, peggiorandone gli effetti dannosi.
In secondo luogo, anche quando gli enzimi delle cellule sono in grado di correggere le proteine tagliando le unità di poliglutamina in eccesso, le unità possono spesso aggregarsi in grovigli di proteine. Questi grovigli non solo possono ostacolare i normali processi cellulari, ma possono anche intrappolare inavvertitamente altre proteine e molecole, danneggiando ulteriormente la cellula. Ognuna delle diverse malattie neurodegenerative deriva da un meccanismo leggermente diverso, ma tutte includono un livello di lunghezza anormale della poliglutamina che danneggia le cellule nervose.