Co to jest poliglutamina?
Poliglutamina (polyQ) to część białka, która zawiera długi segment aminokwasów glutaminy, zwykle od 10 do 40 reszt glutaminy. Kiedy przewód poliglutaminowy, zwany czasem ogonem poliglutaminowym, jest nienormalnie długi, może u niektórych osób prowadzić do choroby neurodegeneracyjnej. Niektóre z głównych chorób wynikających z tej nieprawidłowości obejmują chorobę Huntingtona, chorobę Kennedy'ego, zespół Haw River i różne ataksje móżdżku.
Powstawanie niezwykle długiego odcinka poliglutaminy jest często spowodowane mutacjami genetycznymi. Wiele z tych mutacji jest dziedziczonych; Na przykład choroba Kennedy'ego jest recesywna sprzężona z chromosomem X, co oznacza, że mutacja genu choroby znajduje się na chromosomie X i że osobnik musi posiadać dwie kopie genu, aby rozwinąć chorobę. Inne powszechne choroby neurodegeneracyjne spowodowane zwiększoną długością odcinka poliQ są autosomalne dominujące, co oznacza, że gen występuje na chromosomie innym niż płeć i że osobnik potrzebuje tylko jednej kopii genu, aby rozwinąć chorobę.
Mutacje genetyczne często obejmują nadmiar powtórzeń sekwencji trzech nukleotydów cytidyna-adenozyna-guanozyna (CAG). Te trojaczki, znane jako powtórzenia CAG, każdy kodują dodanie jednej reszty glutaminy do ogona poliglutaminy. Gdy powtórzeń jest zbyt wiele, ogon staje się zbyt długi, co stwarza problemy dla cząsteczki białka i ostatecznie dla całego ciała. Liczba dodatkowych powtórzeń CAG jest różna dla każdej choroby, a u niektórych osób z dużą liczbą powtórzeń CAG nie rozwija się żadna forma choroby neurodegeneracyjnej, co wskazuje, że istnieje pewien stopień prawdopodobieństwa lub czynników środowiskowych, które przyczyniają się do rozwoju choroby.
Długie ogony poliQ mogą powodować kilka głównych problemów w ciele. Po pierwsze, mogą zakłócać funkcję lub kształt białek, do których są przyłączone. Dodatkowe resztki glutaminy mogą często powodować nieprawidłowe fałdowanie białka, co utrudnia jego normalne funkcjonowanie w komórce. Ponadto nieprawidłowe ogony poliglutaminy mogą zapobiegać utrwalaniu lub niszczeniu tych nieprawidłowo działających białek przez mechanizmy obrony wewnętrznej komórki, pogarszając ich szkodliwe działanie.
Po drugie, nawet gdy enzymy komórkowe są w stanie skorygować białka poprzez odcięcie nadmiaru jednostek poliglutaminowych, jednostki często mogą agregować w splątane białka. Te splątki mogą nie tylko przeszkadzać w normalnych procesach komórkowych, ale mogą również przypadkowo uwięzić inne białka i cząsteczki, powodując dalsze uszkodzenie komórki. Każda z różnych chorób neurodegeneracyjnych wynika z nieco innego mechanizmu, ale wszystkie obejmują pewien poziom nieprawidłowej długości ogona poliglutaminy, która uszkadza komórki nerwowe.