ポリグルタミンとは何ですか？

ポリグルタミン（polyQ）は、通常10〜40個のグルタミン残基の範囲のグルタミンアミノ酸の長いセグメントを含むタンパク質の一部です。 ポリグルタミン尾部と呼ばれることもあるポリグルタミン管が異常に長い場合、一部の個人では神経変性疾患を引き起こす可能性があります。 この異常に起因する主要な疾患には、ハンチントン病、ケネディ病、ホーリバー症候群、およびさまざまな脊髄小脳性運動失調が含まれます。

異常に長いポリグルタミン管の形成は、しばしば遺伝子変異によって引き起こされます。 これらの突然変異の多くは継承されています。 たとえば、ケネディ病はX連鎖劣性であり、病気の遺伝子変異はX染色体上にあり、病気を発症するためには個人が遺伝子の2つのコピーを所有している必要があります。 polyQ路長の増加によって引き起こされる他の一般的な神経変性疾患は常染色体優性であり、これは遺伝子が非性染色体に存在し、個人が疾患を発症するのに遺伝子のコピーを1つだけ必要とすることを意味します。

遺伝的変異には、多くの場合、シチジン-アデノシン-グアノシン（CAG）の3ヌクレオチド配列の過剰な繰り返しが含まれます。 CAGリピートとして知られるこれらのトリプレットは、それぞれポリグルタミン尾部への1つのグルタミン残基の付加をコードします。 繰り返しが多すぎると、尾が長くなりすぎて、タンパク質分子に問題が生じ、最終的には身体全体に問題が生じます。 追加のCAGリピートの数は疾患ごとに異なり、CAGリピートの数が多い人の中には、何らかの形で神経変性疾患を発症しない人もいます。これは、疾患の発症にある程度のチャンスまたは環境要因があることを示しています。

長いpolyQテールは、体内にいくつかの主な問題を引き起こす可能性があります。 第一に、それらは結合するタンパク質の機能または形状を妨げる可能性があります。 余分なグルタミン残基はしばしばタンパク質を誤って折り畳み、細胞内で正常に機能する能力を妨げます。 さらに、異常なポリグルタミンの尾は、これらの機能不全のタンパク質が細胞の内部防御機構によって固定または破壊されるのを防ぎ、有害な影響を悪化させる可能性があります。

第二に、細胞の酵素が過剰なポリグルタミン単位を切り取ってタンパク質を修正できる場合でも、単位はタンパク質のもつれで凝集することがよくあります。 これらのもつれは、正常な細胞プロセスの邪魔になるだけでなく、他のタンパク質や分子を不注意にトラップして、さらに細胞を損傷する可能性もあります。 さまざまな神経変性疾患のそれぞれは、わずかに異なるメカニズムから発生しますが、すべてが神経細胞を損傷する異常なポリグルタミン尾部の長さをある程度含んでいます。