Was ist Polyglutamin?
Polyglutamin (polyQ) ist ein Teil eines Proteins, das ein langes Segment von Glutaminaminosäuren enthält, normalerweise im Bereich von 10 bis 40 Glutaminresten. Wenn der Polyglutamintrakt, manchmal auch als Polyglutaminschwanz bezeichnet, ungewöhnlich lang ist, kann er bei einigen Personen zu einer neurodegenerativen Erkrankung führen. Einige der wichtigsten Krankheiten, die aus dieser Anomalie resultieren, sind die Huntington-Krankheit, die Kennedy-Krankheit, das Haw-River-Syndrom und verschiedene spinocerebelläre Ataxien.
Die Bildung eines ungewöhnlich langen Polyglutamintrakts wird häufig durch genetische Mutationen verursacht. Viele dieser Mutationen sind vererbt; Die Kennedy-Krankheit ist beispielsweise X-chromosomal rezessiv, was bedeutet, dass die Mutation des Krankheitsgens auf dem X-Chromosom lokalisiert ist und dass ein Individuum zwei Kopien des Gens besitzen muss, um die Krankheit zu entwickeln. Die anderen häufigen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine Verlängerung des polyQ-Trakts verursacht werden, sind autosomal-dominant, was bedeutet, dass das Gen auf einem Nicht-Geschlechts-Chromosom vorhanden ist und das Individuum nur eine Kopie des Gens benötigt, um die Krankheit zu entwickeln.
Genetische Mutationen umfassen häufig überschüssige Wiederholungen der Drei-Nukleotid-Sequenz von Cytidin-Adenosin-Guanosin (CAG). Diese als CAG-Wiederholungen bezeichneten Tripletts kodieren jeweils für die Addition eines Glutaminrests an den Polyglutaminschwanz. Bei zu vielen Wiederholungen wird der Schwanz zu lang, was zu Problemen für das Proteinmolekül und letztendlich für den gesamten Körper führt. Die Anzahl der zusätzlichen CAG-Wiederholungen variiert für jede Krankheit, und einige Personen mit einer hohen Anzahl von CAG-Wiederholungen entwickeln am Ende keine Form von neurodegenerativen Erkrankungen, was darauf hinweist, dass ein gewisser Grad an Zufalls- oder Umweltfaktoren zur Krankheitsentwicklung beiträgt.
Lange polyQ-Schwänze können einige Hauptprobleme im Körper verursachen. Erstens können sie die Funktion oder Form der Proteine beeinträchtigen, an die sie gebunden sind. Zusätzliche Glutaminreste können häufig zu einer Fehlfaltung eines Proteins führen und dessen normale Funktionsfähigkeit in einer Zelle beeinträchtigen. Zusätzlich können abnormale Polyglutaminschwänze verhindern, dass diese fehlerhaften Proteine durch die internen Abwehrmechanismen der Zelle fixiert oder zerstört werden, was ihre schädlichen Wirkungen verschlechtert.
Zweitens, selbst wenn die Enzyme der Zelle in der Lage sind, die Proteine durch Entfernen der überschüssigen Polyglutamineinheiten zu korrigieren, können sich die Einheiten häufig zu Proteinverwicklungen aggregieren. Diese Verwicklungen können nicht nur normalen Zellprozessen im Wege stehen, sondern auch versehentlich andere Proteine und Moleküle einfangen und die Zelle weiter schädigen. Jede der verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen geht auf einen etwas anderen Mechanismus zurück, umfasst jedoch alle einen gewissen Grad an abnormer Länge des Polyglutaminschwanzes, der die Nervenzellen schädigt.