Che cos'è una fosfodiesterasi?

Una fosfodiesterasi è un tipo di enzima che catalizza la scissione del legame fosfato di filamenti di nucleotidi come DNA o RNA. Molti enzimi possono effettuare questa reazione. Il termine, tuttavia, viene solitamente applicato alle fosfodiesterasi che scindono i nucleotidi ciclici che sono importanti per la trasmissione di segnali all'interno della cellula. Questi enzimi sono noti come fosfodiesterasi nucleotidiche cicliche (PDE). Gli inibitori della fosfodiesterasi possono essere usati come farmaci e sono usati commercialmente per trattare la disfunzione erettile maschile e altre condizioni.

Un nucleotide è un composto che ha una base aromatica contenente azoto, uno zucchero che è ribosio o desossiribosio e un gruppo fosfato. Il DNA e l'RNA sono lunghi filamenti di nucleotidi con ciascun nucleotide collegato sequenzialmente al successivo e sono polimeri. Un legame di legame fosfato è una parte importante della polimerizzazione di queste catene nucleotidiche. I nucleotidi ciclici hanno due gruppi fosfato collegati a un gruppo ribosio in due punti diversi. Questo rende ciclico il composto, consentendogli di legare le proteine ​​in modo diverso.

I due nucleotidi ciclici in tutte le cellule sono AMP ciclico (cAMP) e GMP ciclico (cGMP). Hanno una sola base di adenina e guanina, rispettivamente. Questi composti reagiscono in molti processi cellulari diversi e sono noti come messaggeri secondari . Il primo segnale viene trasmesso dall'esterno della cellula dal legame di un ormone o neurotrasmettitore. Questo legame provoca quindi un aumento delle concentrazioni di cAMP o cGMP, che amplifica notevolmente l'ampiezza del segnale originale.

Le fosfodiesterasi cicliche dei nucleotidi degradano il nucleotide ciclico tagliando un legame fosfato che mantiene il nucleotide ciclico. Questo è noto come scissione del legame fosfodiesterico e causa la degradazione del nucleotide ciclico. Questa degradazione regola la durata, la localizzazione e l'ampiezza della segnalazione del composto.

Esistono molti tipi di questa classe di fosfodiesterasi, specializzati per diverse funzioni. A partire dal 2010, i mammiferi sono noti per avere 11 famiglie di geni ciclosidici fosfodiesterasi nucleotidici. I geni forniscono il modello per la produzione di proteine ​​e si stima che ci siano più di 50 diverse proteine ​​di fosfodiesterasi ciclica nelle cellule di mammifero.

Le PDE differiscono per molti aspetti, tra cui le loro proprietà biochimiche e su quale nucleotide ciclico su cui possono agire. Questi fanno parte dei criteri utilizzati per assegnarli alle famiglie. Alcuni degradano solo cAMP, mentre altri influenzano solo cGMP. Altri PDE possono degradare entrambi questi nucleotidi ciclici.

La diversità delle reazioni colpite da questi enzimi li rende obiettivi promettenti per la terapia farmacologica. L'inibizione dei PDE prolunga la reazione mediata dal nucleotide ciclico. Il tipo più importante di inibitore della fosfodiesterasi nucleotidica ciclica è quello che colpisce la Famiglia Cinque, che inibisce la degradazione del cGMP. Questi farmaci sono il sildenafil, meglio noto come Viagra®; tadalafil, noto anche come Cialis®; e vardenafil, più comunemente noto come Levitra®. Questo gruppo di inibitori della fosfodiesterasi è usato per trattare la disfunzione erettile maschile - e più recentemente, altre condizioni come l'ipertensione.

Al contrario, gli inibitori della terza famiglia sono usati per trattare l'insufficienza cardiaca acuta. Questo tipo di enzima aumenta l'attività di cAMP ed è inibito da cGMP. Questi farmaci sono milrinone, marchio Primacor ™ e inamrinone, noto anche come Inocor®. Il cilostazolo, come Pletal®, è un altro farmaco di questa classe ed è usato per trattare la malattia arteriosa periferica.

Le funzioni di molte famiglie nucleosidiche di fosfodiesterasi ciclica recentemente scoperte sono sconosciute. Recenti lavori hanno identificato l'infiammazione come un'area di regolazione che può coinvolgere alcuni di questi enzimi. Ciò suggerisce che ci saranno molti più obiettivi per l'intervento della malattia quando la biochimica e la funzione di questi enzimi saranno meglio comprese.