Qu'est-ce qu'une phosphodiesterase?
Une phosphodiesterase est un type d’enzyme qui catalyse le clivage de la liaison phosphate des brins nucléotidiques tels que l’ADN ou l’ARN. De nombreuses enzymes peuvent effectuer cette réaction. Le terme, cependant, est généralement appliqué aux phosphodiesterases qui clivent les nucléotides cycliques qui sont importants pour la transmission de signaux dans la cellule. Ces enzymes sont connues sous le nom de nucléotide phosphodiesterases (PDE). Les inhibiteurs de la phosphodiesterase peuvent être utilisés comme médicaments et sont utilisés dans le commerce pour traiter la dysfonction érectile chez l'homme et d'autres conditions.
Un nucléotide est un composé ayant une base aromatique contenant de l'azote, un sucre qui est soit du ribose ou du désoxyribose, et un groupe phosphate. L'ADN et l'ARN sont de longs brins de nucléotides dont chaque nucléotide est lié séquentiellement au suivant et sont des polymères. Une liaison de liaison phosphate est une partie importante de la polymérisation de ces chaînes de nucléotides. Les nucléotides cycliques ont deux groupes phosphate liés à un groupe ribose à deux endroits différents. Cela rend le composé cyclique, ce qui lui permet de se lier différemment aux protéines.
Les deux nucléotides cycliques dans toutes les cellules sont l'AMP cyclique (AMPc) et le GMP cyclique (GMPc). Ils ont une base unique d'adénine et de guanine, respectivement. Ces composés réagissent dans de nombreux processus cellulaires et sont appelés messagers secondaires . Le premier signal est relayé de l'extérieur de la cellule par la liaison d'une hormone ou d'un neurotransmetteur. Cette liaison déclenche ensuite une augmentation des concentrations d'AMPc ou de GMPc, ce qui amplifie considérablement l'amplitude du signal d'origine.
Les phosphodiesterases nucléotidiques cycliques dégradent le nucléotide cyclique en coupant une liaison phosphate qui maintient le nucléotide cyclique. Ceci est connu sous le nom de clivage de la liaison phosphodiester et provoque la dégradation du nucléotide cyclique. Cette dégradation régule la durée, la localisation et l'amplitude de la signalisation du composé.
Il existe de nombreux types de cette classe de phosphodiestérase, spécialisés pour différentes fonctions. En 2010, on savait que les mammifères possédaient 11 familles de gènes de nucléotide phosphodiestérase cyclique. Les gènes fournissent le schéma directeur pour la production de protéines, et on estime qu'il existe plus de 50 protéines différentes de phosphodiestérase cycliques dans les cellules de mammifères.
Les PDE diffèrent sous de nombreux aspects, y compris leurs propriétés biochimiques et le nucléotide cyclique sur lequel elles peuvent agir. Celles-ci font partie des critères utilisés pour les affecter aux familles. Certains ne dégradent que l'AMPc, tandis que d'autres n'affectent que le GMPc. D'autres PDE peuvent dégrader ces deux nucléotides cycliques.
La diversité des réactions affectées par ces enzymes en fait des cibles prometteuses pour la pharmacothérapie. L'inhibition des PDE prolonge la réaction médiée par le nucléotide cyclique. Le type d'inhibiteur de la nucléotide phosphodiesterase cyclique le plus répandu est celui de la famille cinq, qui inhibe la dégradation du GMPc. Ces médicaments sont le sildénafil, mieux connu sous le nom de Viagra®; tadalafil, également connu sous le nom de Cialis®; et le vardénafil, plus communément appelé Levitra®. Ce groupe d'inhibiteurs de la phosphodiestérase est utilisé pour traiter la dysfonction érectile chez l'homme et, plus récemment, d'autres conditions telles que l'hypertension artérielle.
En revanche, les inhibiteurs de la famille trois sont utilisés pour traiter l'insuffisance cardiaque aiguë. Ce type d’enzyme augmente l’activité de l’AMPc et est inhibé par le GMPc. Ces médicaments sont la milrinone, de marque Primacor ™, et l’inamrinone, également connu sous le nom de Inocor®. Le cilostazol, comme Pletal®, est un autre médicament de cette classe utilisé dans le traitement de la maladie artérielle périphérique.
Les fonctions de nombreuses familles de nucléotides phosphodiesterases cycliques récemment découvertes sont inconnues. Des travaux récents ont identifié l'inflammation comme un domaine de régulation pouvant impliquer certaines de ces enzymes. Ceci suggère qu'il y aura beaucoup plus de cibles d'intervention pour les maladies lorsque la biochimie et la fonction de ces enzymes seront mieux comprises.