Vad är ett fosfodiesteras?
Ett fosfodiesteras är en typ av enzym som katalyserar klyvningen av fosfatbindningen av nukleotidsträngar såsom DNA eller RNA. Många enzymer kan utföra denna reaktion. Termen används emellertid vanligtvis på fosfodiesteraser som klyver cykliska nukleotider som är viktiga för att överföra signaler i cellen. Dessa enzymer är kända som cykliska nukleotidfosfodiesteraser (PDE). Fosfodiesterasinhibitorer kan användas som läkemedel och används kommersiellt för att behandla manlig erektil dysfunktion och andra tillstånd.
En nukleotid är en förening som har en aromatisk bas som innehåller kväve, ett socker som är antingen ribos eller deoxiribos och en fosfatgrupp. DNA och RNA är långa strängar av nukleotider med varje nukleotid kopplad i följd till nästa och är polymerer. En fosfatbindningskoppling är en viktig del av polymerisationen av dessa nukleotidkedjor. Cykliska nukleotider har två fosfatgrupper kopplade till en ribosgrupp på två olika platser. Detta gör föreningen cyklisk, vilket gör det möjligt att binda proteiner på olika sätt.
De två cykliska nukleotiderna i alla celler är cyklisk AMP (cAMP) och cyklisk GMP (cGMP). De har en enda bas av adenin respektive guanin. Dessa föreningar reagerar i många olika cellulära processer och är kända som sekundära budbärare . Den första signalen överförs från utsidan av cellen genom bindning av ett hormon eller neurotransmitter. Denna bindning utlöser sedan en ökning i cAMP- eller cGMP-koncentrationer, vilket kraftigt förstärker storleken på den ursprungliga signalen.
Cykliska nukleotidfosfodiesteraser degraderar den cykliska nukleotiden genom att klyva en fosfatbindning som håller nukleotidcyklisk. Detta kallas fosfodiesterbindningsklyvning och orsakar nedbrytning av den cykliska nukleotiden. Denna nedbrytning reglerar varaktigheten, lokaliseringen och amplituden för signalering av föreningen.
Det finns många typer av denna klass fosfodiesteras, specialiserade för olika funktioner. Från och med 2010 är däggdjur kända för att ha 11 familjer av cykliska nukleotidfosfodiesterasgener. Gener tillhandahåller planen för proteinproduktion, och det uppskattas att det finns mer än 50 olika cykliska fosfodiesterasproteiner i däggdjursceller.
PDE: erna skiljer sig i många aspekter, inklusive deras biokemiska egenskaper och vilken cyklisk nukleotid de kan agera på. Dessa är en del av kriterierna som används för att tilldela dem till familjer. Vissa försämrar endast cAMP, medan andra endast påverkar cGMP. Andra PDE kan nedbryta båda dessa cykliska nukleotider.
Mångfalden av reaktioner som påverkas av dessa enzymer gör dem lovande mål för läkemedelsbehandling. Inhibering av PDE förlänger reaktionen som medieras av den cykliska nukleotiden. Den mest framträdande typen av cyklisk nukleotidfosfodiesterasinhibitor är den som påverkar Family Five, som hämmar nedbrytning av cGMP. Dessa läkemedel är sildenafil, bättre känd som Viagra®; tadalafil, även känd som Cialis®; och vardenafil, mer känt som Levitra®. Denna grupp fosfodiesterasinhibitorer används för att behandla erektil dysfunktion hos män - och nyligen andra tillstånd som högt blodtryck.
Däremot används hämmare av familj tre för att behandla akut hjärtsvikt. Denna typ av enzym ökar aktiviteten hos cAMP och hämmas av cGMP. Dessa läkemedel är milrinon, varumärke Primacor ™ och inamrinon, även känt som Inocor®. Cilostazol är, som Pletal®, ett annat läkemedel i denna klass och används för att behandla perifer arteriell sjukdom.
Funktionerna i många av de nyligen upptäckta cykliska nukleotidfosfodiesterasfamiljerna är okända. Det senaste arbetet har identifierat inflammation som ett regleringsområde som kan involvera några av dessa enzymer. Detta antyder att det kommer att finnas många fler mål för sjukdomens ingripande när biokemin och funktionen hos dessa enzymer bättre förstås.