O que é uma fosfodiesterase?

A fosfodiesterase é um tipo de enzima que catalisa a clivagem da ligação fosfato de cadeias nucleotídicas, como DNA ou RNA. Muitas enzimas podem realizar essa reação. O termo, no entanto, é geralmente aplicado a fosfodiesterases que clivam nucleotídeos cíclicos importantes para a transmissão de sinais dentro da célula. Essas enzimas são conhecidas como fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas (PDEs). Os inibidores da fosfodiesterase podem ser usados ​​como drogas e são utilizados comercialmente para tratar a disfunção erétil masculina e outras condições.

Um nucleotídeo é um composto que possui uma base aromática contendo nitrogênio, um açúcar que é ribose ou desoxirribose e um grupo fosfato. DNA e RNA são longas filas de nucleotídeos com cada nucleotídeo ligado seqüencialmente ao próximo e são polímeros. Uma ligação de ligação de fosfato é uma parte importante da polimerização dessas cadeias nucleotídicas. Os nucleotídeos cíclicos têm dois grupos fosfato ligados a um grupo ribose em dois locais diferentes. Isso torna o composto cíclico, permitindo a ligação de proteínas de maneira diferente.

Os dois nucleotídeos cíclicos em todas as células são AMP cíclico (cAMP) e GMP cíclico (cGMP). Eles têm uma única base de adenina e guanina, respectivamente. Esses compostos reagem em muitos processos celulares diferentes e são conhecidos como mensageiros secundários . O primeiro sinal é retransmitido de fora da célula pela ligação de um hormônio ou neurotransmissor. Essa ligação desencadeia um aumento nas concentrações de cAMP ou cGMP, o que amplifica bastante a magnitude do sinal original.

As fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos degradam o nucleotídeo cíclico clivando uma ligação fosfato que mantém o nucleotídeo cíclico. Isso é conhecido como clivagem da ligação fosfodiéster e causa degradação do nucleotídeo cíclico. Essa degradação regula a duração, localização e amplitude da sinalização do composto.

Existem muitos tipos dessa classe de fosfodiesterase, especializados para diferentes funções. A partir de 2010, sabe-se que os mamíferos têm 11 famílias de genes de nucleotídeo fosfodiesterase cíclico. Os genes fornecem o modelo para a produção de proteínas, e estima-se que existam mais de 50 proteínas fosfodiesterase cíclicas diferentes em células de mamíferos.

Os PDEs diferem em muitos aspectos, incluindo suas propriedades bioquímicas e em quais nucleotídeos cíclicos eles podem atuar. Isso faz parte dos critérios usados ​​para atribuí-los às famílias. Alguns degradam apenas o cAMP, enquanto outros afetam apenas o cGMP. Outros PDEs podem degradar esses dois nucleotídeos cíclicos.

A diversidade de reações afetadas por essas enzimas os torna alvos promissores para a terapia medicamentosa. A inibição dos PDEs prolonga a reação sendo mediada pelo nucleotídeo cíclico. O tipo mais proeminente de inibidor de nucleotídeo fosfodiesterase cíclico é o que afeta a Família Cinco, que inibe a degradação de cGMP. Esses medicamentos são o sildenafil, mais conhecido como Viagra®; tadalafil, também conhecido como Cialis®; e vardenafil, mais conhecido como Levitra®. Esse grupo de inibidores da fosfodiesterase é usado para tratar a disfunção erétil masculina - e, mais recentemente, outras condições, como pressão alta.

Por outro lado, os inibidores da família três são usados ​​para tratar a insuficiência cardíaca aguda. Este tipo de enzima aumenta a atividade do cAMP e é inibido pelo cGMP. Esses medicamentos são milrinona, marca Primacor ™ e inamrinona, também conhecida como Inocor®. O cilostazol, como o Pletal®, é outro medicamento dessa classe e é usado no tratamento de doenças arteriais periféricas.

As funções de muitas das famílias de nucleotídeos fosfodiesterase cíclicos recém-descobertas são desconhecidas. Trabalhos recentes identificaram a inflamação como uma área de regulação que pode envolver algumas dessas enzimas. Isso sugere que haverá muito mais alvos para a intervenção da doença quando a bioquímica e a função dessas enzimas se tornarem melhor compreendidas.