ホスホジエステラーゼとは何ですか？

ホスホジエステラーゼは、DNAやRNAなどのヌクレオチド鎖のリン酸結合の切断を触媒する酵素の一種です。 多くの酵素がこの反応を実行できます。 しかし、この用語は通常、細胞内のシグナル伝達に重要な環状ヌクレオチドを切断するホスホジエステラーゼに適用されます。 これらの酵素は、 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ （PDE）として知られています。 ホスホジエステラーゼ阻害剤は薬剤として使用でき、男性の勃起不全やその他の症状の治療に商業的に使用されます。

ヌクレオチドは、窒素、リボースまたはデオキシリボースのいずれかである糖、およびリン酸基を含む芳香族塩基を含む化合物です。 DNAとRNAはヌクレオチドの長い鎖であり、各ヌクレオチドは次のヌクレオチドに連続してリンクされており、ポリマーです。 リン酸結合結合は、これらのヌクレオチド鎖の重合の重要な部分です。 環状ヌクレオチドには、2つの異なる場所にあるリボース基に結合した2つのリン酸基があります。 これにより、化合物が環状になり、タンパク質と異なる結合が可能になります。

すべての細胞の2つの環状ヌクレオチドは、環状AMP（cAMP）と環状GMP（cGMP）です。 それらは、それぞれアデニンとグアニンの単一の塩基を持っています。 これらの化合物は多くの異なる細胞プロセスで反応し、 二次メッセンジャーとして知られています。 最初の信号は、ホルモンまたは神経伝達物質の結合によって細胞の外部から中継されます。 この結合は、cAMPまたはcGMP濃度の増加を引き起こし、元の信号の大きさを大幅に増幅します。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、ヌクレオチドを環状に保つリン酸結合を切断することにより、環状ヌクレオチドを分解します。 これは、 ホスホジエステル結合切断として知られており、環状ヌクレオチドの分解を引き起こします。 この劣化は、化合物のシグナル伝達の持続時間、局在化、および振幅を調節します。

このクラスのホスホジエステラーゼには、さまざまな機能に特化した多くの種類があります。 2010年現在、哺乳類には11ファミリーの環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ遺伝子があることが知られています。 遺伝子はタンパク質生産の青写真を提供し、哺乳類細胞には50種類以上の異なる環状ホスホジエステラーゼタンパク質があると推定されています。

PDEは、生化学的特性や作用する環状ヌクレオチドなど、多くの面で異なります。 これらは、それらを家族に割り当てるために使用される基準の一部です。 cAMPのみを劣化させるものもあれば、cGMPのみに影響するものもあります。 他のPDEは、これらの環状ヌクレオチドの両方を分解する可能性があります。

これらの酵素の影響を受ける反応の多様性により、薬物療法の有望な標的となっています。 PDEの阻害は、環状ヌクレオチドによって媒介される反応を延長します。 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤の最も顕著なタイプは、ファミリー5に影響を及ぼし、cGMP分解を阻害するものです。 これらの薬はシルデナフィルであり、バイアグラ®として知られています。 タダラフィル、別名シアリス®; およびバルデナフィル、より一般的にレビトラ®として知られています。 ホスホジエステラーゼ阻害剤のこのグループは、男性の勃起不全の治療に使用されます。最近では、高血圧などの他の状態も治療されます。

対照的に、ファミリー3の阻害剤は急性心不全の治療に使用されます。 このタイプの酵素はcAMPの活性を高め、cGMPによって阻害されます。 これらの薬は、Primacor™のブランド名であるミルリノンと、Inocor®としても知られるイナムリノンです。 シロスタゾールは、Pletal®と同様に、このクラスの別の薬剤であり、末梢動脈疾患の治療に使用されます。

新たに発見された環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼファミリーの多くの機能は不明です。 最近の研究により、炎症はこれらの酵素の一部が関与する可能性のある調節領域として特定されています。 これは、これらの酵素の生化学と機能がよりよく理解されるようになると、疾患介入の対象がさらに多くなることを示唆しています。