Wat is een fosfodiesterase?
Een fosfodiesterase is een type enzym dat de splitsing van de fosfaatkoppeling van nucleotidestrengen zoals DNA of RNA katalyseert. Veel enzymen kunnen deze reactie uitvoeren. De term wordt echter meestal toegepast op fosfodiesterasen die cyclische nucleotiden splitsen die belangrijk zijn voor het verzenden van signalen in de cel. Deze enzymen staan bekend als cyclische nucleotide fosfodiesterasen (PDE's). Fosfodiesteraseremmers kunnen worden gebruikt als geneesmiddelen en worden commercieel gebruikt om erectiestoornissen bij mannen en andere aandoeningen te behandelen.
Een nucleotide is een verbinding met een aromatische base die stikstof bevat, een suiker die ribose of deoxyribose is en een fosfaatgroep. DNA en RNA zijn lange strengen van nucleotiden met elk nucleotide sequentieel gekoppeld aan het volgende en zijn polymeren. Een fosfaatbinding is een belangrijk onderdeel van de polymerisatie van deze nucleotideketens. Cyclische nucleotiden hebben twee fosfaatgroepen gekoppeld aan een ribosegroep op twee verschillende plaatsen. Dit maakt de verbinding cyclisch, waardoor het eiwitten anders kan binden.
De twee cyclische nucleotiden in alle cellen zijn cyclisch AMP (cAMP) en cyclisch GMP (cGMP). Ze hebben respectievelijk een enkele base van adenine en guanine. Deze verbindingen reageren in veel verschillende cellulaire processen en staan bekend als secundaire boodschappers . Het eerste signaal wordt van buiten de cel doorgegeven door de binding van een hormoon of neurotransmitter. Deze binding veroorzaakt vervolgens een toename in cAMP- of cGMP-concentraties, die de grootte van het oorspronkelijke signaal aanzienlijk versterkt.
Cyclische nucleotide fosfodiesterasen breken het cyclische nucleotide af door een fosfaatbinding te splitsen die het nucleotide cyclisch houdt. Dit staat bekend als fosfodiësterbindingssplitsing en veroorzaakt afbraak van het cyclische nucleotide. Deze afbraak regelt de duur, lokalisatie en amplitude van de signalering van de verbinding.
Er zijn veel soorten van deze klasse fosfodiesterase, gespecialiseerd voor verschillende functies. Sinds 2010 is bekend dat zoogdieren 11 families van cyclische nucleotide fosfodiesterasegenen hebben. Genen vormen de blauwdruk voor eiwitproductie en er wordt geschat dat er meer dan 50 verschillende cyclische fosfodiesterase-eiwitten in zoogdiercellen zijn.
De PDE's verschillen in veel aspecten, waaronder hun biochemische eigenschappen en op welk cyclisch nucleotide ze kunnen reageren. Dit zijn onderdeel van de criteria die worden gebruikt om ze aan gezinnen toe te wijzen. Sommigen breken alleen cAMP af, terwijl anderen alleen cGMP beïnvloeden. Andere PDE's kunnen deze beide cyclische nucleotiden afbreken.
De diversiteit aan reacties die door deze enzymen worden beïnvloed, maakt ze veelbelovende doelen voor medicamenteuze therapie. Remming van de PDE's verlengt de reactie die wordt gemedieerd door het cyclische nucleotide. Het meest prominente type cyclische nucleotide fosfodiesteraseremmer is die van familie Vijf, die cGMP-afbraak remt. Deze medicijnen zijn sildenafil, beter bekend als Viagra®; tadalafil, ook bekend als Cialis®; en vardenafil, beter bekend als Levitra®. Deze groep fosfodiesteraseremmers wordt gebruikt om erectiestoornissen bij mannen te behandelen - en meer recentelijk bij andere aandoeningen zoals hoge bloeddruk.
In tegenstelling hiermee worden remmers van familie drie gebruikt om acuut hartfalen te behandelen. Dit type enzym verhoogt de activiteit van cAMP en wordt geremd door cGMP. Deze medicijnen zijn milrinon, merknaam Primacor ™ en inamrinon, ook bekend als Inocor®. Cilostazol is, net als Pletal®, een ander medicijn in deze klasse en wordt gebruikt om perifere arteriële aandoeningen te behandelen.
De functies van veel van de nieuw ontdekte cyclische nucleotide fosfodiesterase-families zijn onbekend. Recent werk heeft ontsteking geïdentificeerd als een gebied van regulatie waarbij sommige van deze enzymen betrokken kunnen zijn. Dit suggereert dat er veel meer doelen voor ziekte-interventie zullen zijn wanneer de biochemie en functie van deze enzymen beter worden begrepen.