Wat is een fosfodiesterase?
Een fosfodiesterase is een type enzym dat de splitsing van de fosfaatkoppeling van nucleotide -strengen zoals DNA of RNA katalyseert. Veel enzymen kunnen deze reactie uitvoeren. De term wordt echter meestal toegepast op fosfodiesterasen die cyclische nucleotiden splitsen die belangrijk zijn voor het overbrengen van signalen in de cel. Deze enzymen staan bekend als cyclische nucleotide fosfodiesterasen (PDES). Fosfodiesteraseremmers kunnen als medicijnen worden gebruikt en worden commercieel gebruikt om mannelijke erectiestoornissen en andere aandoeningen te behandelen.
Een nucleotide is een verbinding met een aromatische basis die stikstof bevat, een suiker die ribose of deoxyribose en een fosfaatgroep en een fosfaatgroep heeft. DNA en RNA zijn lange strengen van nucleotiden met elk nucleotide achtereenvolgens gekoppeld aan de volgende en zijn polymeren. Een fosfaatbindingskoppeling is een belangrijk onderdeel van de polymerisatie van deze nucleotideketens. Cyclische nucleotiden hebben twee fosfaatgroepen gekoppeld aan een ribosegroep op twee verschillende plaatsS. Dit maakt het samengestelde cyclisch, waardoor het eiwitten anders kan binden.
De twee cyclische nucleotiden in alle cellen zijn cyclische AMP (CAMP) en cyclische GMP (CGMP). Ze hebben respectievelijk een enkele basis van adenine en guanine. Deze verbindingen reageren in veel verschillende cellulaire processen en staan bekend als secundaire boodschappers . Het eerste signaal wordt van buiten de cel doorgegeven door de binding van een hormoon of neurotransmitter. Deze binding veroorzaakt vervolgens een toename van CAMP- of CGMP -concentraties, die de grootte van het oorspronkelijke signaal aanzienlijk versterkt.
Cyclische nucleotide -fosfodiesterasen degraderen het cyclische nucleotide door een fosfaatbinding te splitsen die het nucleotide -cyclisch houdt. Dit staat bekend als fosfodiester -bindingsplitsing en veroorzaakt afbraak van het cyclische nucleotide. Deze afbraak reguleert de duur, lokalisatie en amplitude van de signalering van de compoound.
Er zijn veel soorten van deze klasse van fosfodiesterase, gespecialiseerd voor verschillende functies. Vanaf 2010 is het bekend dat zoogdieren 11 families van cyclische nucleotide fosfodiesterase -genen hebben. Genen bieden de blauwdruk voor eiwitproductie en er wordt geschat dat er meer dan 50 verschillende cyclische fosfodiesterase -eiwitten in zoogdiercellen zijn.
De PDE's verschillen in veel aspecten, waaronder hun biochemische eigenschappen en op welk cyclische nucleotide ze kunnen handelen. Deze maken deel uit van de criteria die worden gebruikt om ze toe te wijzen aan gezinnen. Sommigen degraderen alleen camp, terwijl anderen alleen CGMP beïnvloeden. Andere PDE's kunnen beide cyclische nucleotiden afbreken.
De diversiteit van reacties die door deze enzymen worden beïnvloed, maakt ze veelbelovende doelen voor medicamenteuze therapie. Remming van de PDE's verlengt de reactie die wordt gemedieerd door het cyclische nucleotide. Het meest prominente type cyclische nucleotide -fosfodiesteraseremmer is dat het beïnvloeden van Family Five, die CGMP -degradati remtop. Deze medicijnen zijn sildenafil, beter bekend als viagra®; Tadalafil, ook bekend als Cialis®; en Vardenafil, beter bekend als Levitra®. Deze groep fosfodiesteraseremmers wordt gebruikt om mannelijke erectiestoornissen te behandelen - en meer recent, andere aandoeningen zoals hoge bloeddruk.
daarentegen worden remmers van familie drie gebruikt om acuut hartfalen te behandelen. Dit type enzym verhoogt de activiteit van het kamp en wordt geremd door CGMP. Deze medicijnen zijn Milrinon, merknaam Primacor ™ en Inamrinone, ook bekend als Inocor®. Cilostazol, net als Pletal®, is een ander medicijn in deze klasse en wordt gebruikt om perifere arteriële ziekte te behandelen.
De functies van veel van de nieuw ontdekte cyclische nucleotide -fosfodiesterase -families zijn onbekend. Recent werk heeft ontstekingen geïdentificeerd als een gebied van regulatie waarbij sommige van deze enzymen kunnen worden betrokken. Dit suggereert dat er nog veel meer doelen zullen zijn voor ziektinterventie wanneer de biochemieen de functie van deze enzymen wordt beter begrepen.