体細胞超変異とは？

体細胞超変異（SHM）は、免疫系が以前に遭遇したことのない抗原を認識するために適応するメカニズムです。 このメカニズムは、ヒトにおける主要な方法であり、免疫系の細胞は、免疫グロブリン遺伝子の可変領域の変異を促進することにより、受容体を多様化することができます。 これらの領域は抗体-抗原結合部位を形成し、各抗体の特異性能力に貢献し、特定の抗原認識を可能にします。

微生物などの外来抗原が免疫系と接触すると、B細胞には馴染みのないものとして識別されます。 次に、B細胞が活性化され、刺激されて増殖します。 この増殖中、免疫グロブリン可変領域DNAは、通常の突然変異よりも約10 5〜10 ⁶倍速い非常に高い速度で転写および翻訳されます。 この体細胞超変異により、効率的な免疫システムに不可欠な迅速な応答が可能になります。

体細胞超変異は、活性化誘導デアミナーゼ（AID）によるDNAのシトシン塩基の脱アミノ化により達成され、デオキシシチジンからデオキシウラシルに変換され、新しいDNAが生成されると考えられています。 この新しいDNAにはウラシルとグアニンのミスマッチが含まれています。これは、ウラシルは通常RNAで発生し、アデニンと対になり、グアニンは通常DNAのシトシンと対になるためです。 この突然変異の修正は、高忠実度DNA修復酵素であるウラシルDNAグリコシラーゼ（UNG ₂ ）による除去と、それに続くDNAポリメラーゼによる新しいDNA鎖の合成によって行われます。 ただし、このプロセスはエラーが発生しやすく、脱アミノ化の元の部位または隣接する塩基対で誤った核酸塩基が置換される可能性があります。 これにより、挿入および削除の突然変異に対して脆弱な「ホットスポット」が作成されます。

その後、体細胞超変異の結果は転写および翻訳され、その結果、超変異領域によってコードされるように、さまざまな受容体と特異性を持つ多数のB細胞が生じます。 もともと増殖を刺激した抗原に対して最大の親和性を示す抗体を持つB細胞は、その後、対応する親和性指定抗体を産生する形質細胞とメモリーB細胞に分化します。 これらの分化と親和性成熟により、将来抗原に遭遇した場合に免疫系がより大きく、より効果的な応答を生成できるようになります。

体細胞超変異は個々の免疫細胞で起こるため、その特定の細胞株内でのみ伝達されます。 さらに、突然変異は子孫に受け継がれません。 ただし、体細胞超変異には、生物自身の細胞に対して自動的に選択する細胞も含まれるため、問題が発生する可能性があります。 このプロセスで障害が発生すると、自己免疫応答が引き起こされる可能性があります。